原發性失眠與抑郁癥伴發失眠患者覺醒水平比較＊

馬國重，蔣曉江△，樂發國，馮正權，劉雅貞

（第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所：1.神經三科；2.醫學心理科；3.第五研究室，重慶400042）

抑郁癥多數伴發失眠，在經過有效抗抑郁治療后，患者仍將殘留有失眠癥狀，而抑郁癥患者在初始治療中合并使用改善睡眠藥物與抗抑郁藥物比單用抗抑郁藥物起效更快、預后更好［1－2］。據此，目前有觀點認為抑郁癥伴發失眠實為抑郁癥與失眠癥共病結果［3］。原發性失眠患者（primary insomnia，PI）存在過度覺醒，通常采用尿游離氫化可的松、心率變異性、腦電頻譜變化反映過度覺醒水平［4－5］。本文通過對抑郁癥伴發失眠患者（depression insomnia，DI）與PI的24h尿游離氫化可的松濃度、心率變異性、腦電頻譜功率值對比與分析，初步探討抑郁癥伴發失眠可能的特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年6月至2012年3月52例本院睡眠門診及住院PI患者26例為PI組，其中，男9例，女17例。DI 26例為DI組，其中，男8例，女18例。兩組患者失眠主觀評價指標：匹茲堡睡眠量表評分大于6分，失眠病程大于1個月，每周至少大于3d存在失眠癥狀；客觀評價指標：入睡潛伏期大于30min，總睡眠時間小于6h，睡眠效率小于80%。其中，原發性失眠和抑郁癥由高年資精神科主治醫師依照美國精神病學會制訂的《精神障礙診斷和統計手冊》的相關標準作出診斷［6］，同時也對兩組進行匹茲堡睡眠量表和漢密爾頓抑郁焦慮量表評分。客觀評價指標取自患者夜間多導睡眠監測結果。兩組均排除：（1）有服用咖啡因、茶類習慣及乙醇濫用史；（2）測試前1周內仍有使用精神類藥物，或使用影響心率變異性、尿氫化可的松的其他藥物；（3）1年以內有除抑郁癥以外的其他精神疾病；（4）高血壓（收縮壓大于140mm Hg，舒張壓大于90mm Hg）、糖尿病（空腹血糖大于6.1mmol／L）；（5）有心臟疾病（包括心律失常、心肌梗死、冠心病）；（6）影響氫化可的松分泌的疾病，如庫欣綜合征、艾迪綜合征、異源性ACTH綜合征或腎上腺腫瘤；（7）文化水平過低，無法理解試驗中量表內容。其他臨床資料見表1，兩組性別、年齡、受教育年限、失眠嚴重程度、體質量指數各方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 檢測24h尿游離氫化可的松 患者留取24h尿液，測容積后，混勻留尿液標本5mL立即檢測，樣本使用免疫發光法檢測，采用美國Access氫化可的松試劑盒，按說明書嚴格操作。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

組別 n 性別（男／女） 年齡（歲） 受教育年限（年） 體質量指數（kg／m2） 失眠程度（匹茲堡評分）1.10 PI組 26 9／17 48.60±9.80 12.30±1.50 23.60±0.70 13.20±1.10 DI組 26 8／18 52.20±11.00 11.50±2.00 23.80±0.70 13.70±

表2 兩組患者心率變異性情況比較（±s）

表2 兩組患者心率變異性情況比較（±s）

＊：P＜0.05，與DI組比較。

組別 n HF（ms2／Hz） LF／HF SDNN（ms） SDANN（ms） rMSSD（ms） pNN50（%）41.90 118.43±31.01 2.24±1.98 PI組 26 0.95±0.94＊ 0.89±0.68＊ 144.00±28.99＊ 138.46±53.58＊ 142.65±32.46＊ 5.80±4.22 DI組 26 0.28±0.24 1.38±0.97 118.19±31.03 109.65±＊

表3 兩組患者腦電譜頻情況比較（%，±s）

表3 兩組患者腦電譜頻情況比較（%，±s）

＊：P＜0.05，與DI組比較。

1 1.40±1.09 0.31±0.25 PI組 26 70.02±10.10＊ 11.21±7.47＊ 6.28±1.64＊ 1.54±0.68＊ 8.56±5.89＊ 1.75±0.81 amma DI組 26 92.12±10.03 1.54±1.37 3.64±1.42 0.65±0.3組別 n delta theta alpha sigma beta g＊

1.2.2 測定心率變異性指標 開始測試時間為8：30～9：30，采用24h心電監測，儀器為 MK－TCH型便攜式心電監測儀（重慶康如來公司），采用CM1、CMF、CM5三通道，使用康如來公司配套軟件對數據進行頻譜與時頻分析。其中，頻譜指標包括：高 頻 （0.15～0.40Hz）（high frequency，FH）、低 頻（0.04～0.15Hz）／高頻（0.15～0.40Hz）（low frequency／high frequency，LF／HF）比值。時頻指標包括：5min平均心率標準差（standard deviation of sequential five－minute RR interval，SDANN）、RR間期標準差（standard deviation of RR interval，SDNN）、相臨RR間期之差的均方根值（root mean square standard deviation from adjacent RR interval，rMSSD），愛丁堡指數（Edinburgh index，pNN50）。

1.2.3 多導睡眠監測 采用E型多導睡眠監測儀（澳大利亞compumedics公司），有4個腦電極與1對乳突部參考電極（F3－M1，F4－M1，C3－M2，C4－M2）。腦電電極按照國際10－20系統標準按放，依照成人睡眠分期標準確定各睡眠分期。監測室保持環境安靜、恒溫（18～23℃）。第1天晚上患者在監測室進行適應性睡眠，以避免“首夜效應”或“反首夜效應”，第2天晚上受試者按正常作息時間入睡，如監測結果顯示患者存在睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征等除原發性失眠以外的其他睡眠障礙或不符合入組失眠客觀標準，將其剔除出試驗。采用METLAB7.6（R2008a）軟件對C3－M2通道數據進行腦電頻譜分析，數據取樣為前3個非快眼動期；腦電頻譜分為delta（0.50～3.75Hz）、theta（3.75～6.75Hz）、alpha（6.75～12.50 Hz）、sigma（12.50～14.75Hz）、beta（14.75～30Hz）、gamma（30～60Hz）6個頻段，計算各頻段相對功率值，即某頻段功率值（μV2／Hz）／全部頻段功率總值（μV2／Hz）。

1.3 統計學處理 使用SPSS17.0統計軟件進行數據處理，計量資料采用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

DI組24h尿游離氫化可的松［（269.31±74.56）μg］高于PI組［（203.09±65.69）μg］，差異有統計學意義（P＜0.05）。HF、SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50均出現下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。LF／HF出現升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。DI組與PI組相比，delta相對功率值出現升高，差異有統計學意義（P＜0.05），theta、alpha、sigma、beta、gamma相對功率值出現下降，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討 論

目前，大多數臨床觀察發現PI存在過度覺醒表現，過度覺醒被認為是 原發 性失 眠 的 生 理 學 特 征［4－5，7－8］，降 低 機 體 過 度 覺醒水平能有效改善PI睡眠狀況［7－9］。PI過度覺醒為腦內上行網狀激活系統、交感－腎上腺髓質系統激活與下丘腦－垂體－腎上腺皮質（hypothalamus－pitutitary－adrenalaxis，HPA）軸24h過度激活所致；PI在神經內分泌、神經免疫系統、神經影像學、神經電生理等各方面均存在過度覺醒現象。總體來說，上述過度覺醒現象可分為認知、腦皮質、軀體3個方面，三者相互獨立，相互聯系［4，10－11］。失眠患者的軀體過度覺醒主要與交感－腎上腺髓質系統及HPA軸過度激活相關［8］，心率變異性能較好反映交感神經及迷走神經活性，具有方便、非侵入性的優點，其中FH、rMSSD、pNN50反映迷走神經活動性，而SDNN、SDANN為交感神經與迷走神經共同作用結果，主要反映心率變異性總的變化，LF／HF主要反映交感神經活性。總體來講，心率變異性增大反映迷走神經活動性增加，反之，心率變異性變小反映交感神經活動性增加［12］。測定機體24h尿氫化可的松水平能準確反映機體HPA軸的激活水平，且尿氫化可的松為無創取樣，能避免抽血時患者緊張引起應激性氫化可的松升高［13］。失眠患者腦皮質過度覺醒主要與腦內上行網狀激活系統過度激活相關，而腦電頻譜能夠反映腦皮質過度覺醒變化，主要表現為βr高頻腦電波活動增強，低頻腦電波活動減弱［14－15］。

本研究通過對比兩組數據發現，DI患者比PI患者存在更高的軀體覺醒水平，表現為HPA軸及交感神經的激活，而DI患者腦皮質覺醒水平較PI患者低，也進一步驗證了腦皮質、軀體過度覺醒的相對獨立性和不均衡性論點［11，14］。目前，尚不能確定抑郁癥伴發失眠出現的過度覺醒為單純抑郁癥所致，或單純失眠癥所致，或是兩者同時作用導致過度覺醒。本研究DI患者比PI患者存在更高的軀體覺醒水平可能由于單純抑郁癥與原發性失眠都存在過度覺醒，抑郁癥與原發性失眠發病機制存在一定的交叉，可能是導致DI患者出現上述特點的原因，即抑郁癥患者本身存在心率變異性降低及HPA軸的過度激活的特點［16－17］，在合并失眠可能后會加劇抑制迷走神經活性；本研究中DI患者腦皮質覺醒水平比PI患者低，可能與PI患者上行網狀激活系統各通路全面激活不同，抑郁癥患者雖也存在上行網狀激活系統部分通路激活現象（膽堿能神經神經元過度激活），但同時存在上行網狀激活系統部分通路受抑制現象（中縫核5－羥色胺神經元和藍斑去甲腎上腺素神經元抑制）［17］。抑郁癥伴發失眠出現過度覺醒的具體機制有待進一步研究確認。

與以往認為失眠只是抑郁癥的伴隨癥狀不同。目前，認為失眠與抑郁癥存在密切的雙向關系，失眠是影響抑郁癥發病、進展、預后的重要獨立因素，如失眠是抑郁癥病程中出現自殺觀念及自殺行為增加的獨立危險因素，抑郁癥患者經過成功的抗抑郁治療后仍將殘留有失眠癥狀，并且將顯著增加抑郁癥復發的概率，而抑郁癥患者在初始治療中合用改善睡眠藥物與抗抑郁藥物比單用抗抑郁藥物起效更快、預后更好［17］。2005年美國國立衛生研究所正式提出“共病性失眠”取代以往“繼發性失眠”，以強調失眠的獨立性與重要性，精神疾病與失眠癥關系極為緊密，精神疾病相關的失眠占所有慢性失眠患者總數47%以上，其中與抑郁癥相關失眠約占慢性失眠患者總數14%［18］。PI通過降低過度覺醒水平能有效改善睡眠，能否通過降低軀體過度覺醒水平，即降低交感－腎上腺髓質系統激活與HPA軸激活，從而改善抑郁癥伴發失眠癥狀，是未來研究方向，而本研究抑郁癥患者的亞型并無細分，在未來研究中將抑郁癥類型進一步細化分析，將更能反映各亞型抑郁癥伴發失眠的覺醒狀態特點。

［1］ Glidewell RN，Moorcroft WH，Lee－Chiong T，et al.Comorbid insomnia：reciprocal relationships and medication management［J］.Sleep Med Clin，2010，5（4）：627－646.

［2］ Fava M，McCall WV，Krystal A，et al.Eszopiclone co－administered with fluoxetine in patients with insomnia coexisting with major depressive disorder［J］.Biol Psychiatry，2006，59（11）：1053－1060.

［3］ Reddy MS，Chakraba A.“Comorbid”insomnia［J］.Indian J Psychol Md，2011，33（1）：1－4.

［4］ Riemann D，Spiegelhalder K，Feige B，et al.The hyperarousal model of insomnia：a review of the concept and its evidence［J］.Sleep Med Rev，2010，14（1）：19－31.

［5］ Bonnet MH，Arand DL.Hyperarousal and insomnia：state of the science［J］.Sleep Med Rev，2010，14（1）：9－15.

［6］ American Psychiatric Association（APA）.Diagnostic and statistical manual of mental disorders［M］.4th ed.Washington，DC：APA，1994：339－553.

［7］ Cortoos A，Verstraeten E，Cluydts R.Neurophysiological aspects of primary insomnia：implications for its treatment［J］.Sleep Med Rev，2006，10（4）：255－266.

［8］ Roth T，Roehrs T，Pies R.Insomnia：pathophysiology and implications for treatment［J］.Sleep Med Rev，2007，11（1）：71－79.

［9］ 李訓軍，蔣曉江，嚴家川，等.異丙酚麻醉誘導睡眠治療藥物依賴性慢性失眠的療效評估［J］.重慶醫學，2009，38（10）：1166－1170.

［10］Covassin N，Zambotti MD，Sarlo M，et al.Cognitive performance and cardiovascular markers of hyperarousal in primary insomnia［J］.Int J Psychophysiol，2011，80（1）：79－86.

［11］Perlis ML，Merica H，Smith MT，et al.Beta EEG activity and insomnia［J］.Sleep Med Rev，2001，5（5）：365－376.

［12］Stein PK，Pu YC.Heart rate variability，sleep and sleep disorders［J］.Sleep Med Rev，2011，16（1）：47－66.

［13］陳佩筠，周為君.健康人尿氫化可的松排泄節律與血尿氫化可的松晝夜節律關系［J］.中國實用內科雜志，1995，15（12）：722－723.

［14］Perlis ML，Smith MT，Andrews PJ，et al.Beta／Gamma EEG activity in patients with primary and secondary insomnia and good sleeper controls［J］.Sleep，2001，24（1）：110－117.

［15］Bastien CH.Insomnia：neurophysiological and neuropsychological approaches［J］.Neuropsychol Rev，2011，21（1）：22－40.

［16］Yang AC，Tsai SJ，Yang CH，et al.Reduced physiologic complexity is associated with poor sleep in patients with major depression and primary insomnia［J］.J Affect Disor，2011，131（1）：179－185.

［17］Staner L.Comorbidity of insomnia and depression［J］.Sleep Med Rev，2010，14（1）：35－46.

［18］Becker PM.Insomnia：prevalence，impact，pathogenesis，differential diagnosis，and evaluation［J］.Psychiatr Clin North Am，2006，29（4）：855－870.