噻托溴銨聯合沙美特羅氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的療效分析

李偉棠 黃蘭卿 梁紅衛

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應。與肺部對香煙、空氣污染及感染產生氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及慢性炎癥反應有關。COPD是呼吸系統疾病中的常見病和多發病，患病率和病死率均居高不下。由于肺功能進行性減退，嚴重影響患者的勞動力和生活質量，造成巨大的社會和經濟負擔，據世界銀行/世界衛生組織研究，至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位［1］。因此，尋找出有效的治療方法控制病情進展，甚至治愈COPD迫在眉睫。

COPD的病程可分為急性加重期和穩定期。慢性阻塞性肺病全球防治創議(GOLD)2006年正式推薦長期吸入沙美特羅氟替卡松50/500治療COPD穩定期，可減少急性發作頻率，改善生活質量，降低死亡率，療效確定。筆者通過聯合吸入噻托溴銨及沙美特羅氟替卡松50/500治療Ⅲ-Ⅳ級COPD穩定期，并與單純吸入沙美特羅氟替卡松50/500進行比較，現將臨床療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2O12年12月本院呼吸內科就診的Ⅲ-Ⅳ級COPD穩定期病患者87例，診斷標準符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》［2］。排除標準:①合并支氣管哮喘，支氣管擴張等呼吸系統慢性疾病。②合并有其他臟器嚴重功能不全或其他危及生命的疾病如極度衰弱、嚴重心率失常等。③合并有青光眼。④妊娠期或哺乳期婦女。其中男55例，女32例，平均年齡(71.0±11.2)歲，隨機分為觀察組(45例)和對照組(42例)，兩組年齡，性別，病程，肺功能，合并癥等比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 觀察組及對照組給予沙美特羅氟替卡松50/500(葛蘭素史克公司生產)，早晚各一吸。觀察組另加噻托溴銨(勃林格殷格翰藥業有限公司)1粒，每天一吸。療程1年，每例患者均反復多次指導以確保能正確使用。治療期間出現急性加重時按AE COPD處理，穩定后繼續原治療。

1.3 觀察指標 患者于用藥開始前和用藥后第3、6、9、12個月進行。①COPD Assessment Test(CAT)問卷評分。②肺功能指標:第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)，第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)。1.4 統計學方法 采用SPSS 11.0軟件包進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，計數資料用χ2檢驗，組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

觀察組和對照組CAT問卷評分，以及肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC%，FEV1%均較治療前改善(P＜0.05)，這種改善作用是持續存在的，但觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05，見表1～4)。

表1 治療前后CAT問卷評分比較(±s)

表1 治療前后CAT問卷評分比較(±s)

組別 例數 治療前 治療后3月 治療后6月 治療后9月 治療后12月觀察組45 30±6 19±8 18±7 19±10 18±8對照組42 28±7 22±7 22±10 21±8 22±5

表2 治療前后FEV1/FVC%比較(±s)

表2 治療前后FEV1/FVC%比較(±s)

組別 例數 治療前 治療后3月 治療后6月 治療后9月 治療后12月觀察組 45 43.4±7.3 61.8±9.6 61.2±7.7 63.1±7.9 62.5±8.8對照組 42 44.2±6.2 55.8±6.2 56.2±7.1 56.6±6.9 56.0±7.3

表3 治療前后FEV1%比較(±s)

表3 治療前后FEV1%比較(±s)

組別 例數 治療前 治療后3月 治療后6月 治療后9月 治療后12月觀察組 45 35.5±8.2 50.9±8.3 50.8±7.5 52.3±8.2 51.7±8.9對照組 42 36.1±8.5 46.3±6.2 46.8±7.1 47.3±6.5 47.0±5.9

表4 治療后急性加重頻數比較(n)

3 討論

COPD是氣流受限性疾病，在多種因素參與下，主要是引起氣道慢性炎癥，支氣管內炎癥介導粘液的過量分泌和炎癥介質滲出，小氣道黏膜充血水腫，平滑肌收縮，導致呼氣氣流受限、氣體陷閉、肺過度充氣，繼而氣道纖維化性狹窄，肺泡破壞使彈性回縮力減弱，肺泡支撐破壞使小氣道關閉，這些過程逐漸引起肺功能進行性減退，患者的生活質量下降。在急性加重期，感染因素占主導地位，主要是積極抗感染，應用支氣管擴張劑等;在穩定期的治療是以改善通氣功能，緩解或阻止肺功能的下降，改善患者的生活質量為目的［2］，因此，有效控制氣道慢性炎癥和持續擴張支氣管是治療COPD穩定期的關鍵。

沙美特羅氟替卡松50/500是吸入性長效β2受體激動劑沙美特羅和吸入型糖皮質激素氟替卡松的混合劑。沙美特羅吸入后選擇性作用于氣道β2腎上腺素受體，激活細胞內腺苷酸環化酶，催化ATP轉化為CAMP，使細胞內CAMP濃度增加，進而使支氣管平滑肌長時間保持舒張，增加FEV1［3］;沙美特羅同時可增加糖皮質激素受體的敏感性而使其抗炎活性提高。氟替卡松吸入后通過支氣管黏膜上皮細胞膜，并與受體結合，進入細胞核，啟動相應基因開始轉錄，產生具有抗炎活性的物質，抑制氣道炎癥反應;同樣，氟替卡松可增加呼吸道β2受體的合成及上調β2受體的敏感性，從而增強β2受體激動劑的擴張支氣管作用。二者的聯合可起到非常明顯的協同作用。著名的TORCH研究顯示:3年治療期間沙美特羅氟替卡松組患者的平均FEVl下降幅度最小，可更好地改善患者肺功能，從而延緩疾病進展;患者出現急性加重較安慰劑組發生率低。

噻托溴銨是一種新型長效抗膽堿能藥物，具有劑量依賴性并可維持長達24 h以上，它與M1和M3受體親和力強大而持久，而與M2受體親和力弱而短暫，其獨特的藥代動力學選擇避免了阻斷M2受體所引起的與心臟有關的不良反應，卻可持續抑制支配支氣管的迷走神經，使痙攣的支氣管平滑肌舒張，粘液分泌減少，顯著改善氣流受限，減少氣體陷閉，從而改善COPD患者的臨床癥狀［4-6］。此外，有研究還表明，噻托溴銨具有抑制氣道平滑肌重塑、抗炎作用［7］。著名的UPLIFT研究顯示:對于COPD患者，為期4年的噻托溴銨治療可以改善患者的肺功能和生活質量，減少急性加重。

由于噻托溴銨、沙美特羅、氟替卡松作用機制不同，從不同方面改善COPD患者病情，而且有互相增效作用，一起使用效果更好。本研究也表明，噻托溴銨聯合沙美特羅氟替卡松50/500治療Ⅲ-Ⅳ級COPD穩定期患者，較單用沙美特羅氟替卡松50/500更好地持續改善病患者的癥狀及肺功能，提高病患者的生活質量，減少急性加重的風險，可作為穩定期COPD長期治療的有效手段。

［1］ 陸再英，鐘南山．內科學．第7版．北京:人民衛生出版社，2008:62-68．

［2］ 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)．中華結核和呼吸雜志，2007，30:8-17．

［3］ Watkins M，Wire P，Yates J，et al.Suatained FEV1 increase in COPD patients induced by Salmeterol 50 mcg twice daily via the Diskus inhaler［abstract］.Am J Resp Crit Med，2002，165(8 suppl):A228．

［4］ Calverley PMA，Lee A，et al.Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease.Thorax，2003，58:855-860．

［5］ Anzueto A，Tashkin D，Menjoge S，Kesten S.One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium.Pulm Pharmacol Ther，2005，18:75-81．

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［7］ Maltais F，Hamilton A，Marciniuk D，et al.Improvements in symptom-limited exercise performance over 8h with once-daily tiotropium in patients with COPD．Chest，2005，128(3):1168-1178．