噻托溴銨與布地奈德福莫特羅粉聯合吸入在重度、極重度COPD穩定期中的療效觀察

林衛涵 吳衛鋒

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統一種可治療、可預防的常見呼吸系統疾病。以氣流受限為特點，氣流受限不完全可逆，且呈進行性發展，肺功能逐漸減退，當肺功能發展到重度、極重度，嚴重影響患者的勞動力和生活質量［1］。藥物治療的主要目的是緩解癥狀、改善生活質量和減少發作次數。吸入型支氣管擴張藥和吸入型糖皮質激素是控制COPD的主要藥物，通過對穩定期重度、極重度COPD患者聯合吸入思力華與信必可都保，取得較好療效，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年9月至2012年9月于呼吸科門診就診的60例穩定期COPD患者，入選標準：年齡55～75歲，根據病史、體檢、胸片、肺功能等檢查符合重度、極重度穩定期COPD診斷標準；患者能正確吸入本研究用藥；患者能配合完成所有的試驗相關操作。排除標準：3個月內口服或吸入糖皮質激素；1個月內有上、下呼吸道感染；患有嚴重心、腦、腎、肝疾病。將以上60例患者隨機分為3組，即思力華組、信必可都保組和思力華與信必可都保聯合組，每組20例；思力華組男17例，女3例，平均年齡(62.2±4.5)歲；信必可都保組男18例，女2例，平均年齡(61.6±5.1)歲；聯合組男17例，女3例，平均年齡(61.8±3.9)歲；3組患者在年齡、性別、吸煙史、病程、肺功能等方面差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 藥物 噻托溴銨干粉膠囊(商品名：思力華，德國格林勃殷格瀚公司生產，18 μg/粒)，布地奈德/福莫特羅粉劑(商品名：信必可，阿斯利康公司生產，160 μg/4.5 μg/吸)。

1.3 方法 全部患者均給予常規內科治療，如服用穩定劑量的氨茶堿和化痰藥物、營養治療、呼吸功能鍛煉、預防感染、增加機體免疫功能等。思力華組：吸入噻托溴銨干粉劑(18 μg)，1 吸/次，1 次/d；信必可都保組：吸入布地奈德/福莫特羅粉劑(160 μg/4.5 μg/吸)，1 吸/次，2 次/d；聯合組：吸入噻托溴銨干粉劑(18 μg)，1吸/次，1次/d和吸入布地奈德/福莫特羅粉劑(160 μg/4.5 μg/吸)，1 吸/次，2 次/d；吸后清水漱口，治療時間6個月。

1.4 觀察指標 治療前后肺功能(FEV1，FEV1/FVC%，FEV1占預計值%)和圣喬治呼吸問卷評分，統計半年急性加重次數。

1.5 統計學方法 使用SPSS 13.0軟件包進行統計處理分析，數據以均數±標準差(±s)表示。組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后肺功能比較 三組患者治療前FEV1，FEV1/FVC%，FEV1占預計值%比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性；三組患者治療后FEV1，FEV1/FVC%，FEV1占預計值%均明顯高于治療前(P＜0.05)；與思力華組和信必可都保組治療后數據比較，聯合組治療后數據提高的更明顯(*P＜0.05)，見表1。

表1 三組治療前后肺功能比較

2.2 三組治療前后圣喬治呼吸問卷評分比較 三組患者治療后圣喬治呼吸問卷評分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性；三組患者治療后圣喬治呼吸問卷評分均較治療前明顯降低(P＜0.05)；與思力華組和信必可都保組治療后評分對比，聯合組治療后圣喬治呼吸問卷評分降低更明顯(*P＜0.05)，見表2。

表2 三組治療前后圣喬治呼吸問卷評分比較(±s)

表2 三組治療前后圣喬治呼吸問卷評分比較(±s)

圣喬治問卷評分54.30±3.44 50.10±2.51信必可都保組 55.65±4.33 51.05±2.84聯合組 54.70±3.03 45.90±3.97治療前 治療后思力華組組別n*

2.3 三組患者半年來急性加重次數比較 聯合組急性加重次數較思力華組和信必可都保組明顯低(P＜0.05)，差異有統計學意義，見表3。

表3 三組患者半年來急性加重次數比較［n(%)］

3 討論

COPD是一種具有氣流受限特征的可以治療和預防的疾病，是呼吸系統疾病中的多發病和常見病。重度和極重度COPD患者肺功能呈進行性下降和反復急性加重是其主要特點，嚴重影響患者的勞動力和生活質量，延緩肺功能或改善肺功能、減少急性加重次數是治療的主要目標，COPD發病的關鍵機制是氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥，進而導致氣流受限及氣道阻塞，即在穩定期，這些改變仍然持續存在，因此穩定期的治療顯得非常重要［2］。

世界衛生組織2003年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)肯定了吸入型LABA與糖皮質激素聯用在治療COPD中的作用和地位，推薦對嚴重程度為Ⅲ-Ⅳ級的COPD患者，如果癥狀反復加重，應規則地聯合吸入這兩種藥物。有研究顯示，肺功能Ⅲ-Ⅳ級的COPD患者聯合吸入LABA和糖皮質激素能更加有效地改善肺功能，減輕癥狀，提高生活質量，減少急性加重頻率［3，4］。本研究所選信必可都保是由福莫特羅與布地奈德兩種成分組成的吸入劑，其中福莫特羅是一種長效、高選擇性β2受體激動劑，舒張可逆性氣道阻塞患者支氣管平滑肌，尚可通過細胞分裂素活化蛋白激酶的作用，激活無活性的糖皮質激素受體，提升糖皮質激素的抗炎作用；布地奈德是一種有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，能夠抑制與哮喘發病相關的嗜酸粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等多種炎癥細胞的活性，此外，布地奈德能增加β2受體mRNA，逆轉由于長期使用β2受體激動劑所導致的β2受體下調，兩者聯合應用有協同作用。噻托溴銨是異丙托溴銨的衍生物，是一種新型的長效膽堿能受體拮抗劑，可以抑制副交感神經末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能(支氣管收縮)作用，其對M1、M2、M3受體親和力基本相同，但是噻托溴銨與M1和M3受體的解離速度要比異丙托溴銨慢100多倍，M1和M3受體的慢速解離使噻托溴銨有長效特性，故噻托溴銨具有持久、強大的支氣管擴張作用，同時噻托溴銨還具有一定的抗炎作用，它能使氣道24 h保持開放，可以改善夜間支氣管收縮所引起的癥狀，避免氣道反復的開放和塌陷以及氣道組織間的相互摩擦，這本身就可以阻止氣道炎癥反應的發生發展，長期吸入可改善吸氣量和肺功能，因此能延緩肺功能下降速率，可以減少靜息和運動時肺過度充氣，提高患者的生活質量和運動耐力，緩解氣促，從而改善呼吸困難，也可減少急性加重頻率［5，6］。國內外多項研究表明，抗膽堿藥和β2受體激動劑聯合用藥具有協同作用，同時還可減少各自的用量，減少不良反應，效果優于單一用藥，

因膽堿能受體主要分布于中央氣道，β2受體主要分布于外周氣道，兩者聯合治療COPD，分別作用于副交感神經和交感神經，能同時擴張中央大氣道和外周小氣道，從而提高療效。另外，吸入型糖皮質激素與噻托溴銨聯合治療COPD的一項前瞻性研究，試驗期限6個月，研究結果顯示，聯合治療能提高FEV1、FVC，緩解呼吸困難，減少急性加重次數，改善生存質量，推測兩者聯用能減少呼吸道平滑肌上M2和M3受體的數量，抑制乙酰膽堿對氣道的收縮功能，降低迷走神經張力［7］。綜上所述，抗膽堿藥、β2受體激動劑、吸入型糖皮質激素聯合用藥治療重度和極重度COPD患者具有協同作用，提高療效。

本研究結果表明，噻托溴銨或信必可都保單藥治療穩定期重度和極重度COPD，能改善患者肺功能，改善生存質量，減少急性加重次數；噻托溴銨聯合信必可都保治療穩定期重度和極重度COPD，能更明顯改善患者肺功能，改善生存質量，減少急性加重次數，效果比單一應用噻托溴銨或信必可都保更好，與國內外相關研究結果相符，值得臨床進一步推廣。

［1］ 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)．中華結核和呼吸雜志，2007，30(1)：8-17.

［2］ 周玉民，等．慢性阻塞性肺疾病的流行病學．中國呼吸與危重監護雜志，2004，3(2)：68.

［3］ 張帆．噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病68 例療效觀察．中國醫藥導報，2009，6(15)：276.

［4］ 陳再英，鐘南山．內科學．7版．北京：人民衛生出版社，2008：67.

［5］ 鄭勁平，康健，蔡柏薔，等吸入噻托溴銨干粉與異丙托溴銨定量氣霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的療效與安全性比較．中華結核和呼吸雜志，2006，29(6)：363.

［6］ 湯彥，王虹，等噻托溴銨在重度慢性阻塞性肺疾病治療中的醫從性及療效評價．實用醫學雜志，2010，3(6)：1034-1036.

［7］ Johnson M．Corticosteroids potential beta2agonist and anticholinergic interactions in chronic obstructive pulnonary disease．Proc Am Thorac Soc，2005，2(4)：320-325.