貝前列素聯合維生素E治療2型糖尿病合并下肢血管病變的療效觀察

李青 黃春 周舍典 黃文權 陳聰 周波

2型糖尿病合并下肢血管病變是2型糖尿病常見的并發癥之一，是最常見的導致患者非創傷性下肢截肢的主要原因，也是患者心血管事件風險明顯增加和高死亡率潛在原因。貝前列素是全球首個口服給藥前列腺環素(PGI2)前體藥物，具有PGI2的生物特性，可有效擴張血管，抗血小板粘附和聚集，保護血管內皮細胞等功能，已被臨床用于治療動脈粥樣硬化性周圍動脈疾病。本研究觀察貝前列素聯合維生素E治療2型糖尿病合并下肢血管病變的療效，為臨床用藥開辟新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年4月至2012年11月在內分泌科門診和住院診治確診的2型糖尿病合并下肢血管病變的患者104例。納入標準：①年齡35～70歲的2型糖尿病(世界衛生組織(WHO)1999年診斷標準)患者；②踝肱指數(Ankle brachial index，ABI) ＜ 0.9［1］，或經下肢血管超聲證實有下肢血管閉塞或狹窄；③糖尿病病程＞5年；④可配合長期服藥。排除標準：①出血性疾病，心肝腎功能明顯異常，嚴重感染患者；②2周內接受過類似抗血小板藥物或血管擴張藥物治療者。

用隨機化分組表法將104名患者分為治療組：54例，男30例，女24例，年齡 39～67(52.3±4.3)歲，病程 7～26(10.3±2.1)年；對照組：50例，男28例，女22例，年齡41～65(51.6±3.9)歲，病程6～25(9.9±2.4)年。2組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 給藥方法 2組患者糖尿病基本治療相同：常規飲食干預、運動療法和藥物治療控制血糖、血壓、血脂，并盡可能使各種指標達到指南規定范圍內，在此基礎上，治療組給予貝前列素(凱那，北京泰德制藥，批準文號：國藥準字H20083589)40μg，口服，tid，維生素 E(宜昌人福藥業，批準文號：國藥準字H42021979)100 mg，口服，qd；對照組給予阿司匹林腸溶片(湖南洞庭藥業，批準文號：國藥準字H43021783)75 mg，口服，qd。2組均治療12周為1個療程。

1.3 觀察指標 2組治療前和治療12周后，觀察患者臨床癥狀(冷感、間歇性跛行、靜息痛)改善情況，分別檢測患肢血管ABI、無痛行走距離及最大行走距離、體質指數(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、脈博波速度(Pulse wave velocity，PWV)、下肢血管管腔狹窄改善程度，治療期間發生的藥品不良反應。

1.4 療效評定標準 顯效：臨床癥狀基本消失或明顯減輕，無痛行走距離增加100 m以上，ABI升高0.2以上；有效：臨床癥狀減輕，無痛行走距離增加50～100 m，ABI升高0.1～0.2；無效：臨床癥狀無改善或惡化，無痛行走距離和ABI無改變。總有效例數=顯效例數+有效例數；總有效率=總有效例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗進行比較；計數資料用頻數(構成比)描述，采用χ2檢驗進行比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療效果比較 治療組與對照組顯效率分別為48.1%和22.0%，2組比較差異有統計學意義(χ2=7.745，P=0.005)；總有效率分別為81.4%和60.0%，2組比較差異有統計學意義(χ2=5.837，P=0.016)，詳見表 1。

表1 2組治療效果比較［n(%)］

2.2 2組治療前后A B I、無痛行走距離和最大行走距離的比較 2組患者在治療前A B I、無痛行走距離和最大行走距離之間差異無統計學意義(P＞0.05)。2組在治療前后對比提示A B I、無痛行走距離和最大行走距離得以改善，差異有統計學意義(P＜0.05)，詳見表2。

表2 2組A B I、無痛行走距離、最大行走距離的比較(±s)

表2 2組A B I、無痛行走距離、最大行走距離的比較(±s)

注：用藥前后比較，*P＜0.05，用藥后兩組比較，△P＜0.05

images/BZ_81_236_1691_2242_1791.png22.9±1.9 22.2±2.1 23.7±3.6 23.1±2.2 ABI 0.78±0.12 1.12±0.12＊△ 0.70±0.10 0.85±0.11*無痛行走距離/m 282.3±100.6 370.9±118.5＊△ 340.9±98.6 365.0±118.5＊△最大行走距離/m 924.2±1053.9 1448.8±1305.8＊△ 963.6±1108.8 1023.5±1018.6*HbA1c(%) 11.4±4.3 10.9±4.0 10.1±2.7 9.7±2.3 PWV(cm/s) 2011.2±341.5 1896.4±299.5＊△ 1836.2±414.3 1831.3±315.4患肢血管內徑(cm)體質指數(kg/m2)0.21±0.15 0.26±0.12 0.25±0.21 0.27±0.18

2.3 藥品不良反應 治療組和對照組均未見嚴重不良反應，治療組有3例出現顏面潮紅、頭暈、頭痛、腹部不適，癥狀均輕微，持續時間2～3 h，自然緩解；對照組1例出現輕微頭痛、腹部不適，可耐受。

3 討論

2型糖尿病已成為危害人類健康的主要疾病，2型糖尿病患者最主要的致死原因為冠心病，卒中以及外周血管病變［2］。糖尿病下肢血管病變主要是指下肢動脈病變，表現為下肢動脈的狹窄或閉塞，下肢動脈病變與冠狀動脈疾病和心腦血管疾病對機體危害導致下肢缺血性潰瘍和截肢外，更重要的是這些下肢血管病變患者心血管事件風險明顯增加和死亡率更高。糖尿病患者病程5年以上，年齡＞40歲的2型糖尿病中PAD發病率90.8%［3］。糖尿病患者前列腺素E，合成減少，會導致血栓素A2升高，血液粘滯度增加，易形成血栓。

貝前列素是首個PGI2的衍生物，其結構穩定，半衰期較長。研究表明貝前列素PGI2的藥理作用，通過結合血小板和血管平滑肌的PGI2受體，激活腺苷環化酶，使細胞內的CAMP濃度增高，抵制Ca2+流入和血栓素A2的生成，從而發揮其抗血小板粘附、聚集和擴張血管作用。具有抗炎癥和抗動脈硬化雙重作用，可有效降低ABI和PWV［4，5］。維生素E具有很強的抗氧化作用，能夠清除血液中的脂類自由基、羥自由基和氧自由基，經過脂質過氧化反應，抵制過氧化脂質的生成，保護多種不飽和脂肪酸不被氧化，從而使體內的氧自由基減少，降低血液中的低密度脂蛋白的含量。同時維生素E是一種很重要的血管擴張劑和抗凝劑。

ABI是快速、有效、無創的下肢動脈粥樣硬化性疾病確診方法，ABI診斷的敏感性大于95%，特異性接近100%，也被作為藥物療效觀察指標之一。而6 min步行試驗和無痛行走距離是臨床上評估間歇性跛行癥狀改善的指標。PWV是檢測血管內皮受損的可靠和敏感的指標。本研究結果顯示，治療12周后，貝前列素組90%患者下肢麻木、冷感、下肢疼痛等癥狀好轉，ABI升高43.6%，無痛行走距離增加31.4%，最大行走距離增加56.7%。較最經典的抗血小板藥物阿司匹林組(分別增加21.4%、7.1%和6.2%)均顯著提高。以行走距離增加50%及以上為有效，貝前列素組無痛及最大行走距離有效率均達70%。

本研究結果表明，貝前列素組用藥12周后患者自覺患肢癥狀較用藥前明顯緩解，同時患者的ABI、PWV、無痛行走距離和最大行走距離等客觀觀察指標在服藥前和服藥后的差異具有統計意義。

本觀察顯示，用貝前列素聯合維生素E治療糖尿病合并下肢血管病變，明顯改善臨床癥狀，總有效率達81.4%，治療組療效明顯高于對照組(60.0%)。目前觀察到口服貝前列素安全性較好，未出現明顯的不能耐受的不良反應。由于我們的研究追蹤時間不長，糖尿病合并下肢血管病變治療需要長期穩定持續用藥，尚需要我們進一步追蹤并增加研究對象數量，以期得到更加確切的結果。

［1］ 許樟榮，敬華．糖尿病足國際臨床指南．北京：人民軍醫出版社，2003：45-47．

［2］ Kasichayanula S，Chang M，Liu X，et al．Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin，valsartan，warfarin or digoxin．Adv Ther，2012，29：163-177．

［3］ 潘長玉，高妍，袁審元，等．2型糖尿病下肢血管病變發生率及相關因素調查．中國糖尿病雜志，2001，9(6)：323-326．

［4］ Tomiyama H，Arai T，Hirose K，et al．Effects of acute administration of beraprost sodium on parameters related to atherosclerotic vascular damage in coronary artery disease．J cardiol，2004，43：53-58．

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