IL-6和IL-18與2型糖尿病患者大血管病變的關系

姚建宇 焦雪琴

糖尿病是多種病因引起的內分泌代謝紊亂疾病，易引起多系統臟器損害。其中。2型糖尿病(T2DM)易并發血管病變。國外文獻［1］提出T2DM是一種自身免疫系統疾病，且提出T2DM存在細胞因子介導的急性相反應的假說。本文旨在探討T2DM患者血清中白細胞介素-12(interleukin-12、IL-12)等炎性介質的檢測，對T2DM并發血管病變的早期診斷的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例為2009年7月至2010年9月本院住院的T2DM患者74例。男38例，女36例;均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，口服降糖藥物治療。

1.2 方法 采用ELISA(酶聯免疫吸附試驗)試劑盒測定74例T2DM患者(其中無大血管并發癥患者30例(對照組)，大血管病并發癥患者44例的 IL-6、IL-18含量，根據頸動脈內膜中層厚度(IMT)，將合并大血管病變組分為:IMT 1.0～1.2 mm為 A組17例，IMT 1.2～1.4 mm 為 B 組15例，IMT大于1.4 mm 為 C 組12例。分別比較不同組別IL-6、IL-18的血清含量。

1.3 統計學分析 應用SPSS 11.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同組血清IL-18含量比較 A組、B組及C組與對照組比較，血清IL-18明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.01)。高IL-18血癥患者的頸動脈IMT也隨之增厚。見表1。

2.2 不同組血清lL-6含量比較 IL-6在A組、B組、C組及對照組患者中均明顯升高，但A組、B組、C較對照組患者IL-6水平升高更明顯，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1不同組血清lL-6、IL-l8含量ng/L，±s

表1不同組血清lL-6、IL-l8含量ng/L，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.01

項目 對照組(n=30)A組(n=17) B組(n=15) C組(n=12)IMT 0.6 ±0.1 1.2 ±0.2* 1.4 ±0.3* 1.6 ±0.3*IL-6 18.0 ±2.4 21.4 ±2.3* 22.4 ±2.6* 23.4 ±2.6*IL-18 25.4 ±9.5 52.1 ±12.3* 54.7 ±10.5* 56.3 ±11.2*

3 討論

糖尿病血管病變是糖尿病的主要并發癥之一，是糖尿病患者致殘致死的主要原因之一。有部分細胞因子可能參與了糖尿病的發病、發展過程。炎性因子在糖尿病大血管病變的發生發展中所起的作用目前已經得到公認。IL-6、IL-18是與炎性反應相關的細胞因子，它可以促進肝臟細胞合成急性時相蛋白，還可以通過其他途徑導致動脈粥樣硬化的發生，如IL-6、IL-18對平滑肌細胞具有促有絲分裂的作用，刺激血管活性物質的釋放，誘導纖維蛋白原分泌和肝急性時相蛋白(如CRP)的合成。糖尿病患者血液中的高血糖可刺激血管內皮細胞和外周單核細胞IL-6、IL-18分泌增加，而IL-6、IL-18增高使肝細胞處于應激狀態而致大量急性時相蛋白CRP的產生等。本研究2組糖尿病患者的IL-6、IL-18都顯著升高，本研究結果顯示，糖尿病患者血清中IL-6、IL-18水平較正常對照組明顯升高，提示炎癥參與糖尿病的發生和發展。糖尿病患者的糖、脂代謝異常和高胰島素血癥又可加重炎性反應。考慮其原因為:(1)胰島素抵抗(IR):胰島素對肝臟急性時相蛋白的合成具有不同作用，可促進白蛋白的合成而抑制纖維蛋白原和CRP合成，在IR、胰島素敏感性下降則會影響胰島素的生理功能，導致CRP合成增加;IR和向心性肥胖時TNF-α的表達和血液循環中的濃度升高，作用于肝臟導致CRP合成增加，并可通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重IR。(2)胰島素分泌不足:高血糖可促進胰島細胞分泌IL-6、IL-18，大量IL-6、IL-18促進β淋巴細胞分化使之產生大量IgG，過量的IgG可促進殺傷性T淋巴細胞克隆的過度激活，該作用與其他細胞因子和效應因子產生的細胞毒作用結合，可致胰島β細胞凋亡，同時IL-6、IL-18可刺激血管內皮因子的釋放，使平滑肌細胞增生和內皮通透性增加，引起血管的早期損傷，大量IL-6、IL-18作用于肝臟使CRP的合成增加。

關于白介素與與T2DM患者大血管病變的關系有文獻顯示:脂肪組織、單核細胞是血循環中IL-6的重要來源。體外實驗證實，IL-6可抑制脂聯素基因表達和蛋白分泌。刺激肝臟生成C-反應蛋白，參與炎性反應。IL-6可抑制Rs-1、GLUT-4和P13K，從而影響胰島素信號傳導，參與胰島素抵抗的發生［2］。IL-6與IMT也成正相關。在早期動脈粥樣硬化進展過程中，血管內皮細胞、單核細胞等，產生大量的炎性細胞因子，如IL-6、TNF-α等均參與了動脈粥樣硬化的發生。胰島素增敏劑(文迪亞)治療后，隨著胰島素抵抗的改善，炎性因子IL-6水平明顯恢復。胰島素增敏劑作為PPR-γ激活劑可抑制某些致炎性基因的表達，調節單核細胞炎性細胞因子的產生和炎性介質的釋放。如抑制單核細胞分IL-1、IL-6和TNF-α釋放，這表明噻唑烷二酮類藥物不僅有增加胰島素敏感性的作用，還具有潛在的抗炎、抗動脈粥樣硬化和免疫調節作用［3，4］。T2DM患者大血管病變相關的還IL-18，IL-18是一種分子量為18KDa的細胞因子，人IL-18基因位于染色體11q22.22.3由 7個外顯子組成 cDNA全長約1.1 kb。IL-18通過刺激釋放-干擾素導致動脈粥樣硬化的發生［5］。T2DM患者IL-18水平明顯升高與FPG、2 hPG、TG均呈正相關關系。與Esposito等［6］利用葡萄糖苷實驗使受試者血糖水平升高后發現其血清IL-18的水平也快速上升，隨著血糖的恢復又可快速恢復，尤其在糖耐量異常者中其IL-18升高的水平較高，而且持續時間更長相一致［7］。

有關白細胞介素與T2DM患者大血管病變，還有文獻報道:T2DM伴大血管病變患者血清IL-10水平較健康者顯著降低，而單純糖尿病患者血清IL-10水平與健康者無顯著差異，說明血清IL-10水平T2DM患者大血管并發癥的發生密切相關。

本項已經說明IL-6、IL-18與T2DM患者大血管病變的關系。同時提示T2DM患者大血管病變與白細胞介素諸多因子關系密切。

1 Pickup JC，Crook MA.Is Type 2 diabetes mellitus 8 disease of the innale immune system.Diabewlogia，1998，41:1241-1248.

2 Rotter V，Nagaev I，Smith U.Interleukin-6(IL-6)induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha，overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects.J Biol Chem，2003，278:45777-45784.

3 Beales PE，Pozzilli P.Thiazolidinediones for the prevention of diabetes in the non-obese diabetic(NOD)mouse:implications for human type 1 diabetes.Diabetes Metab Res Rev，2002，18:114-117.

4 施畢旻，成興波.脂聯素、IL-6與2型糖尿病胰島素抵抗及大血管病變的關系.蘇州大學學報(醫學版)，2006，26:73-75.

5 Whitman SC，Ravisankar P，Daugherty A.Interleukin-18 enhances atherosclerosisin apolipoprotein E(-/-)mice through release of interferon-gamma.Circ Res，2002，90:E34-38.

6 Esposito K，Nappo F，Marfella R，et al.Inflammatory cytokine concentrations areacutely increased by hyperglycemia in humans:role of oxidative stress.Circulation，2002，106:2067-2072.

7 肖有為，李華，翟紹忠，等.白細胞介素18與2型糖尿病患者大血管病變的相關性研究.中國誤診學雜志，2004，4:1972-1974.