替米沙坦聯合螺內酯對早期糖尿病腎病微量白蛋白尿和血清C 反應蛋白的影響

劉會芳 黃云劍 聶 凌 趙景宏

第三軍醫大學新橋醫院腎內科，重慶 400037

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管病變最重要的并發癥之一，近年來，其發病率呈逐年升高趨勢，由于早期癥狀和體征不明顯，DN 起病隱匿，進展緩慢，因此早期診斷以及早期治療是DN 預防和治療的重要環節。尿微量白蛋白作為DN 一項敏感、可靠的診斷指標，目前已經廣泛應用于臨床中[1]，同時有學者提出C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與DN 發病密切相關。本研究通過對早期DN 采用替米沙坦和螺內酯治療，并觀察其對DN 患者微量白蛋白尿和血清CRP的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 病例入選標準

本研究所有患者均符合1999年WHO 制訂的2型糖尿病診斷分類標準，并符合Mogensen DSD分期標準診斷為糖尿病腎病。

1.2 病例排除標準

①1個月內合并有嚴重感染、手術史以及惡性腫瘤患者；②合并有嚴重心、腦、肝、肺等重要臟器障礙以及繼發性高血壓患者；③伴有糖尿病酮癥酸中毒、泌尿系統感染或高滲患者；④合并有急慢性腎炎以及其他原因引起的腎臟損害導致的蛋白尿患者。

1.3 一般資料

所有入選的病例均來自我院住院和門診確診的早期糖尿病腎病患者，共60例，本研究通過醫院倫理委員會審核，所有參加研究患者均被告知后簽署知情同意書。入院前期血糖均控制在正常范圍內，采用隨機數字法將其分成觀察組和對照組，各30例。其中觀察組男18例，女12例；年齡39～74 歲，平均（56.4 ±15.3）歲；糖尿病病程 1～12 年，平均（5.3±2.3）年；24 h 尿微量白蛋白定量為（231.5±42.3）mg/24 h。對照組男 17 例，女 13 例；年齡 38～72 歲，平均（56.9±14.7）歲；糖尿病病程 1～12 年，平均（5.2 ±2.2）年；24 h 尿微量白蛋白定量為（226.5±45.1）mg/24 h。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程、尿微量白蛋白定量等比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。

1.4 治療方法

兩組患者均接受糖尿病飲食，采用化學降糖藥和胰島素強化降糖法將空腹血糖控制在7.11 mmol/L，高血壓患者應用ACEI 類降壓藥物控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，血脂高者應與降脂藥物治療。對照組單純服用替米沙坦片（國藥準字H20050353，蘇州致君萬慶藥業有限公司生產），80 mg/次，1次/d，口服。觀察組在以上基礎上，聯合螺內酯片（國藥準字H32020077，江蘇正大豐海制藥有限公司生產），20 mg/次，1次/d，治療時間均為12周。

1.5 觀察指標

治療前后采用速率散射比濁法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）以及尿微量白蛋白排泄率（UAER）。采用膠乳增強免疫比濁法測量CRP水平，應用全自動生化分析儀測定空腹血糖（FBG）、血清鉀（K+）、血肌酐（Scr）水平。同時對兩組患者不良反應進行統計。

1.6 統計學方法

采用SPSS 16.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料采用 χ2檢驗，以 P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血鉀、血肌酐等生化指標比較

兩組患者組內治療前后 FBG、HbA1c、K+、Scr等指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），觀察組各指標與對照組治療后比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖、血鉀、血肌酐等生化指標比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖、血鉀、血肌酐等生化指標比較（±s）

注：FBG：空腹血糖，HbA1c：糖化血紅蛋白，K+：血鉀，Scr：血肌肝

組別 FBG（mmol/L） HbA1c（%） K+（mmol/L） Scr（μmol/L）對照組（n=30）治療前治療后觀察組（n=30）治療前治療后6.9±0.2 6.7±0.1 6.56±1.42 6.42±1.62 4.3 ±0.5 4.0 ±0.6 64.5 ±18.4 68.4±16.4 7.0 ±0.2 6.7±0.1 6.61±1.38 6.24±1.52 4.4 ±0.5 4.5 ±0.4 64.8 ±19.2 61.5 ±13.6

2.2 兩組患者治療前后尿微量白蛋白排泄率、C 反應蛋白水平比較

兩組患者治療后UAER 和CRP水平均明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），且觀察組比對照組降低更明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 不良反應

兩組治療前后查肝功、腎功、生化均未發現嚴重肝腎功能損害等不良反應，對照組發生輕度頭昏伴乏力3例、咳嗽3例，觀察組發生頭昏伴乏力4例、咳嗽3例。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，隨著對DN 研究的不斷深入，有學者提出了炎癥發病學說，Ustundag等[2]認為2型糖尿病存在著細胞因子介導的炎性反應，CRP 作為一種急性時相蛋白中變化最顯著的蛋白之一，可作為一種反應體內炎癥活動精確、客觀的指標，且能評估腎臟損傷的情況。成淑英等[3]研究發現CRP 本身作為一種炎癥因子，其水平升高一方面提示機體介導炎癥細胞因子的存在，這些炎癥細胞因子，如白介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等可以促使血管內皮因子的激活和釋放，導致腎小球內皮細胞通透性增加，系膜增生；另一方面可促進超氧化物和蛋白水解酶的合成和釋放，加重腎臟損傷。本研究結果顯示，兩組患者其CRP水平較治療前均有明顯降低（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后尿微量白蛋白排泄率、C反應蛋白水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后尿微量白蛋白排泄率、C反應蛋白水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；UAER：尿微量白蛋白排泄率，CRP：C 反應蛋白

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Shivananda等[4]指出2型DN 早期表現為尿中排出微量白蛋白，尿微量白蛋白可提示患者腎小球血管受損，因此其可作為DN 一項敏感、可靠的診斷指標，一般患者檢測到微量白蛋白提示其糖尿病病程平均已經有5年。DN患者其腎小球濾過率升高，且高血糖可增加腎素的分泌，進而導致血管緊張素轉換酶（ACE）活性增加，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）合成和釋放增多。AngⅡ參與DN 早期病變過程，其可通過引起腎小球高壓、高濾過、高灌注直接損傷腎臟；同時其可以參與多種細胞因子的調節，促使腎小球系膜纖維化增生，加重腎臟損傷，因此阻斷RAS 系統可對糖尿病患者腎臟提供有效的保護[5-7]。Roopakala等[8]發現ACEI 類藥物不僅有較好的降壓作用，其還可改善胰島素敏感性以及增強對靶器官保護作用。近年來其被美國糖尿病協會指南推薦為糖尿病腎病一線用藥。但研究顯示[9-10]，單用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）藥物可出現“醛固酮逃逸”現象。“醛固酮逃逸”現象是指在應用ACEI 或ARB 藥物的同時，可在短期內出現血漿醛固酮水平下降現象，進而導致腎臟血流動力學改變，使ACEI 和ARB 藥物對腎臟的保護作用消失。筆者認為這可能與RASS 系統不能被ACEI 和ARB 藥物完全阻斷有關。

本研究對通過對早期DN 患者采用替米沙坦和螺內酯治療，結果顯示兩組患者治療前后 FBG、HbA1c、K、Scr等指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組各指標與對照組治療后相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后UAER 和CRP水平明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組比對照組降低更明顯（P＜0.05）；在替米沙坦（ACEI 類藥物）的基礎上聯合螺內酯（醛固酮的競爭性抑制劑）可更好地降低尿微量白蛋白以及CRP水平，達到更好地保護腎臟的效果，其效果明顯優于單用ACEI 類藥物。

綜上所述，ACEI 與醛固酮受體拮抗劑聯用可以通過多靶點抑制RAAS 系統，其效果明顯優于單用替米沙坦，可有效地降低糖尿病腎病患者尿微量白蛋白和CRP水平，且不良反應少，值得臨床中推廣應用。

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