GP 方案與NP 方案治療晚期非小細胞肺癌的Meta 分析

羅順祥 李 偉 宋 銳

湖北省天門市第一人民醫院腫瘤科，湖北天門 431700

2012年美國臨床腫瘤協會的統計數據顯示肺癌仍然是發病率和死亡率居于第一的惡性腫瘤，其中80%的病理類型為非小細胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC），由于缺乏簡便、有效的早期診斷方法，且早期臨床癥狀不明顯，70%的NSCLC 患者在確診時已是惡性程度較高的Ⅲ b～Ⅳ期，單純使用外科手術切除效果差，而基于鉑類藥物的基礎化療在伴有復發或轉移的非小細胞肺癌的綜合治療中有著重要的意義。隨著第三代化療藥物的聯合使用，晚期NSCLC的治療進展使得1年生存率已達35%以上，目前長春瑞濱（NVB）+順鉑（GP）或吉西他濱（GEM）+順鉑（NP）方案已經成為晚期非小細胞肺癌患者優先選擇的治療方案，為了比較不同治療方案對晚期非小細胞肺癌療效，筆者查找分析統計了2004～2011年國內外期刊上發表的、質量等級比較高、具有臨床可比性的7篇文獻，用系統評價的觀點比較了GP 與NP 在非小細胞肺癌的治療總有效率、一年生存率、Ⅲ度以上骨髓抑制尤其是白細胞下降發生率、血小板下降發生率方面、以及患者容易出現的Ⅲ度以上胃腸道反應發生率方面的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象及納入標準

1.1.1 研究對象 所有符合納入標準的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 納入標準 ①必須是臨床隨機對照試驗；②實驗組和對照組分別采用NVB+GP 和GEM+NP，所有病例都是經臨床確診的晚期非小細胞肺癌且預計生存期均在3個月以上，失訪率為20%；③所有患者均至少完成2個周期的化療；④重復發表的文獻作同一項處理。

1.1.3 排除標準 ①信息少，數據不全，無法利用的文獻；②實驗方法描述不清、聯合其他無關藥物的治療手段研究；③分類混亂不標準的文獻。

1.2 檢索策略

通過計算機檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、VIP、CNKI、CBM 和萬方數據庫。英文檢索詞為gemcitabine plus cisplatin；vinorelbine plus cisplatin；advanced NSCLC；curative effect；systematic review。中文檢索以“長春瑞濱（NVB）+順鉑”、“吉西他濱（GEM）+順鉑（NP）”、“晚期非小細胞肺癌”、“療效”、“系統評價”為檢索詞。

1.3 資料提取

由兩名評價員獨立篩查符合納入標準的文獻、提取定量分析所需資料并相互核對資料的準確性。首先閱讀文獻標題和摘要，難以判斷的再通過下載并閱讀全文來篩查。篩查過程中嚴格按照納入標準篩選文獻，兩名評價員意見相佐時通過討論或咨詢專家解決。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.0版軟件對資料進行定量綜合分析。首先通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性，無統計學意義（P＞0.05）者采用固定效應模型進行Meta分析，有統計學意義（P＜0.05）者先分析產生異質性的可能原因，嘗試亞組分析，當亞組內各研究間具有同質性（P＞0.05）時，采用固定效應模型合并分析；反之采用隨機效應模型合并分析并進行敏感性分析，所有分析均計算95%可信區間（CI）。

表1 納入研究的一般情況

2 結果

2.1 文獻基本資料

初檢出相關的文獻176篇，其中中文134篇，英文42篇，經閱讀文題和摘要后剔除明顯不符合納入標準的106篇，然后查找全文閱讀和質量評價后，進一步剔除重復發表、質量較差和不符合納入標準的文獻，最終納入7篇合格文獻[1-7]。這7篇文獻共包括517例患者，其中行GP的患者263例，行NP的患者254例。納入研究文獻一般情況見表1。

2.2 納入文獻的質量評價

納入的7篇文獻均采用隨機分配方法，但多數未具體闡述其隨機分配方案。所有納入文獻盲法均選擇為“未告知”，無退出及失訪。所有納入文獻均進行了基線比較且大致平衡。7篇納入文獻的方法學質量均為B級。

2.3 治療有效率比較

7項研究比較了治療有效率（圖1），各研究間同質性較好（P=0.99，I2=0），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組差異無統計學意義[OR=1.02，95%CI（0.71～1.46），P=0.90]，合并統計量后 GP 與 NP 在治療有效率方面無差異。

2.4 Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發生率的比較

7項研究比較了Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發生率（圖2），各研究間同質性較好（P=0.10，I2=44%），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩者差異有統計學意義[OR=2.93，95%CI（1.71～5.05）， P=0.000 1]，合并統計量后 GP方案的Ⅲ、Ⅳ血小板減少發生率明顯高于NP方案。

2.5 Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降發生率的比較

7項研究比較了Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降發生率（圖3），各研究間同質性較好（P=0.22，I2=28%），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩者差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI（0.25～0.56）， P＜0.01]，合并統計量后 GP 方案Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降發生率明顯低于NP方案。

2.6 惡心、嘔吐反應發生率的比較

5項研究比較了惡心嘔吐反應發生率（圖4），各研究間同質性較好（P=0.97，I2=0），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩者差異無統計學意義 [OR=0.77，95%CI（0.49～1.21），P=0.25]，合并統計量后 GP 方案與NP方案在惡心嘔吐反應發生率方面無差異。

2.7 1年生存率的比較

4項研究比較1年生存率（圖5），各研究間同質性較好（P=0.92，I2=0），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩者差異無統計學意義[OR=0.94，95%CI（0.57～1.54），P=0.81]，合并統計量后GP方案與NP方案在1年生存率方面無差異。

3 討論

晚期非小細胞肺癌患者有39%～80%的比例在確診時已失去手術機會，在鉑類藥物的基礎上聯合其他藥物化療是晚期非小細胞肺癌重要的治療選擇，其中吉西他濱（健擇）與長春瑞濱（諾維本）分別聯合順鉑治療晚期 NSCLC成為臨床上廣泛使用的有效的一線治療方案。

GEM、NVB 作為殺滅腫瘤細胞的新型抗癌藥物有著不同的藥理機制，吉西他濱開始應用于上世紀末，作為阿糖胞苷類似物，對腫瘤細胞的S 期進行特異性抑制，它的活性產物能夠減少DNA的合成和修復所需要的脫氧核苷酸，最終使DNA 鏈合成終止，雙鏈斷裂而起到殺死瘤細胞的作用[8-9]。

長春瑞濱作為長春堿類衍生物，主要作用于細胞分裂期，通過阻滯微管蛋白聚合和解聚，使腫瘤細胞無法繼續增殖，它主要的特點有神經毒性低，在肺組織中表達濃度高，組織吸收迅速，臨床上主要根據治療有效率評價化療藥物的治療效果，通過比較GP組和NP組對短期臨床療效分析可見，在本 Meta分析中，GP方案與NP方案在治療有效率方面無差異（P＞0.05）。

在本Meta分析中，筆者的研究顯示兩組毒副反應大部分的患者在化療后5～7d 出現中重度的骨髓抑制，不同的是以血小板減少為主的患者，由于血小板功能正常，在恰當的對癥處理后，通過予以集落刺激因子均能緩解，患者在化療過程中一般可以耐受，其發生率表現在GP組的患者明顯高于NP組（P＜0.05），白細胞減少為Ⅲ、Ⅳ度發生率在聯合長春瑞濱的患者當中更容易發生，差異有統計學意義（P＜0.05）。

兩種方案的胃腸道反應主要為化療前3 d的惡心嘔吐，患者出現脫發、肝腎功能損傷等其他不良耐受反應均較輕。給予治療性止嘔措施處理并加地孕酮后能適當改善患者食欲，在惡心嘔吐反應發生率方面，兩種治療方案無差異（P＞0.05），考慮初次治療發生急性嘔吐的患者，可以于化療前預防性止嘔處理。在本Meta分析中兩種治療方案在1年生存率方面同樣無差異（P＞0.05），國外有學者報道GEM 聯合鉑類治療晚期非小細胞肺癌總死亡率明顯降低，臨床研究終點可以較高的提高生存率[10]。有學者認為NP方案可能治療費用要低于GP方案，但由于該類文獻數量少，所以未在此Meta分析中比較2 種治療方案的費用。

綜上所述，GP方案與NP方案均可作為一線治療晚期非小細胞肺癌的首選方案，臨床近期療效以及疾病無進展生存確切一致，輕中度不良反應較輕均可耐受，患者依從性強，臨床治療時可根據患者的具體情況選擇治療方案，對于PS 體能評分在2分以上，患者年齡60歲以上，伴或不伴有身體其他器官基礎疾病者，建議優先選擇GP方案進行化療。

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