丹龍片治療乳腺增生病的臨床安全性和有效性多中心隨機雙盲安慰劑對照三期臨床研究

呂新敏

北京中醫藥大學東直門醫院乳腺科，北京 100700

丹龍片是四川恩威中醫藥研究開發有限公司申報的中藥6類新藥，由蒺藜、橘葉、丹參、連翹等組成，具有疏肝理氣、活血化瘀、散結通絡的功能，適用于乳腺增生病（氣滯血瘀證）。根據國家食品藥品監督管理局新藥臨床試驗批件（2005L02424），批準丹龍片進行臨床研究，由北京中醫藥大學東直門醫院作為臨床研究組長單位，長春中醫藥大學附屬醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院作為參加單位共同完成丹龍片治療乳腺增生病（氣滯血瘀證）的三期臨床研究，對其臨床有效性與安全性做出評價。現將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷標準

根據全國高等中醫藥院校規劃教材《中醫外科學》（第6版）[1]以及《中華人民共和國國家標準》（中醫臨床診療術語疾病部分）[2]的相關內容制定。

1.1.1 乳房疼痛 多為雙側性，也可為單側，疼痛性質為隱痛、觸痛或脹痛、竄痛，或刺痛、燒灼痛，月經前或情緒波動時可加重。

1.1.2 乳房腫塊 多為雙側或為單側，腫塊形態不規則（腫塊大小不等，形態為片狀、盤狀、顆粒狀、條索狀等），質地軟韌或韌硬，邊界不清，有壓痛，與皮膚無粘連。

1.1.3 其他癥狀 可伴有胸脅脹滿、煩燥易怒、月經量少色暗等。

1.1.4 輔助檢查 乳腺彩色超聲波檢查可見乳腺組織回聲紊亂或回聲增強、欠均，或呈豹紋樣回聲，或可見不規則形回聲減暗區。

1.2 病例納入標準

符合乳腺增生病診斷標準；符合中醫氣滯血瘀證辨證標準；年齡18～50歲女性；知情同意，志愿受試并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準

妊娠期、準備妊娠、哺乳期、嚴重月經周期紊亂或功能性子宮出血婦女；乳腺惡性、良性腫瘤及炎癥性疾患；有嚴重心、肝、腎和造血系統等原發疾病，精神病患者；服用避孕藥及性激素類藥物者；已知對該類藥物過敏及過敏體質者；正在參加其他臨床藥物試驗者。

1.4 一般資料

本研究經國家食品藥品監督管理局于2005年批準進行臨床試驗（批準文號2005L02424），并經醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。病例收集時間：2009年1月～2010年10月，共計 480例，五家醫院各96例。經篩選，入組患者全部為女性，年齡18～50歲，全部診斷為乳腺增生，中醫辨證全部屬于氣滯血瘀證。將所有患者分為兩組，試驗組360例，安慰劑組120例。

1.5 方法

試驗組：丹龍片，0.5 g/片，每次4片，每日3次，口服。安慰劑組：安慰劑，0.5 g/片，每次4片，每日3次，口服。8周為1個療程。

1.6 觀察指標

乳房腫塊大小變化 （以單側最大腫塊長徑cm計算），乳房疼痛程度，其他癥狀，中醫證候，舌象、脈象，分別于試驗前（-7～0 d）、試驗中[（28±3）d]及試驗后[（56±3）d]觀測記錄。每個病例均附治療前后B超片。每個病例分別于試驗前及試驗結束后7 d之內檢查血、尿、便常規、心電圖、肝功能[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。

1.6.1 乳房腫塊療效判定標準 臨床痊愈：乳房腫塊消失。顯效：乳房腫塊長徑縮小1/2以上。有效：乳房腫塊長徑縮小1/3以上。無效：乳房腫塊未見明顯縮小或縮小不足1/3者。

1.6.2 乳房疼痛療效判定標準 臨床痊愈：乳房疼痛消失。顯效：乳房疼痛由重度減為輕度。有效：乳房疼痛由重度減為中度或由中度減為輕度。無效：乳房疼痛未減輕。

1.6.3 胸脅脹滿療效判定標準 臨床痊愈：胸脅脹滿消失。顯效：胸脅脹滿由持續減為偶有。有效：胸脅脹滿由持續減為經常或由經常減為偶有。無效：胸脅脹滿未減輕。

1.6.4 煩燥易怒療效判定標準 臨床痊愈：煩燥易怒消失。顯效：煩燥易怒由持續減為偶有。有效：煩燥易怒由持續減為經常或由經常減為偶有。無效：煩燥易怒未減輕。

1.6.5 月經量少色暗療效判定標準 有效：月經量少色暗改善。無效：月經量少色暗無變化。

1.7 統計學

1.7.1 統計學方法 數據管理采用EPI data 3.0軟件， 統計分析采用SAS 8.2軟件進行數據處理。基礎值的均衡性分析：采用方差分析或χ2檢驗比較人口學資料和其他基礎值指標，以衡量資料的均衡性。有效性分析：對乳房腫塊和乳腺疼痛療效采用考慮中心分層因素的CMH卡方進行統計分析，并計算兩組愈顯率（痊愈+顯效）以及有效率的率差的95%可信區間；中醫證候療效和單項癥狀的療效采用Wilcoxon秩和檢驗進行分析。安全性分析：對兩組不良事件及不良反應的發生例數、例次及發生率進行描述，并列清單進行詳細描述；實驗室檢驗結果在試驗前后正常或異常的變化情況，并對治療結束后異常有臨床意義的病例列出詳細的清單。

1.7.2 統計分析數據的選擇 所有經隨機化分組，至少服用一次試驗藥品、且具有用藥后評價數據的病例，構成本試驗的全分析數據集（full analysis set，FAS）人群。FAS人群中療效相關部分的缺失數據將采用之前最后一次觀測數據結轉的方法進行補充。FAS人群用于全部分析。所有符合試驗方案、試驗期間未服禁止用藥的患者，構成本試驗的符合方案數據集（per-protocol，PP）人群。PP人群用于療效分析。凡具有安全性評價指標的受試者構成本試驗的安全性數據集（safety set，SS）人群。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。計量資料的描述采用均數±標準差（±s）表示。分類資料的描述采用例數及百分數。

2 結果

2.1 入組時的可比性分析

入組時試驗組與安慰劑組在年齡、身高、體重、哺乳史、哺乳時間、病程、病程分段、藥物過敏史、西醫治療史、中醫治療史、合并疾病及用藥分布方面組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。提示入組時兩組人口學資料均衡可比。

兩組在腫塊大小分級、腫塊大小（cm）、腫塊質地、月經量少色暗、經行腹痛、舌質暗、脈弦方面組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示入組時這些評價指標具有均衡可比性。

在中醫證候積分、乳腺疼痛、胸脅脹滿、煩躁易怒、舌有瘀點、瘀斑方面組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），各組數據顯示試驗組病情程度重于對照組。

2.2 治療結束后兩組乳房腫塊療效愈顯率及CMH分析結果

治療結束后兩組乳房腫塊療效愈顯率的組間比較差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組治療后乳房腫塊療效愈顯率的比較[n（%）]

另外，數據顯示，試驗組與對照組在乳房腫塊療效、乳房腫塊療效有效率、乳房腫塊大小評分、乳房腫塊大小療效、乳房腫塊大小（cm）變化、乳房腫塊質地、乳房腫塊質地愈顯率、乳房腫塊質地有效率方面比較差異有統計學意義（P＜0.05）。提示試驗組與對照組對乳腺增生病乳房腫塊的影響作用不同。試驗組對乳房腫塊有明顯的治療作用。

2.3 治療結束后兩組乳腺疼痛療效愈顯率及CMH分析結果

治療結束后兩組乳腺疼痛療效愈顯率的組間比較差異有高度統計學意義（P＜0.01），見表2。

另外，數據顯示，試驗組與對照組在乳房疼痛療效、乳房疼痛療效有效率方面的組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。提示試驗組與對照組對乳腺增生病乳房疼痛的影響作用不同。試驗組對乳房疼痛有明顯的治療作用。

2.4 治療后其他癥狀療效評價結果

試驗組與對照組在胸脅脹滿愈顯率、煩躁易怒愈顯率兩組比較差異有高度統計學意義（P＜0.01），月經量少色暗有效率的組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。提示試驗組與對照組對乳腺增生病伴隨的胸脅脹滿、煩躁易怒、月經量少色暗的影響作用不同。試驗組對乳腺增生病伴隨的胸脅脹滿、煩躁易怒、月經量少色暗有明顯的治療作用。見表3～8。

2.5 安全性評價

數據顯示：兩組患者接受研究藥物治療的時間組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在生命體征的收縮壓、舒張壓、心率、呼吸方面治療前后均無明顯變化。兩組患者在血常規的紅細胞、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、血小板，尿常規的尿蛋白、尿紅細胞、尿白細胞，便常規，腎功能的 BUN、Cr，肝功能的 ALT、AST方面，兩組均未出現與藥物有關的有臨床意義的異常，其中某些指標的異常均有合理解釋。在心電圖方面，未出現有臨床意義的異常變化。兩組均未發生與試驗藥物有關的不良事件。

表2 治療結束后兩組乳腺疼痛療效愈顯率的比較[n（%）]

表3 兩組胸脅脹滿療效比較[n（%）]

表4 兩組胸脅脹滿療效比較

表5 兩組煩躁易怒療效比較[n（%）]

表6 兩組煩躁易怒療效比較

表7 兩組各訪視時間月經量少色暗及治療前后癥狀情況[n（%）]

3 討論

經本臨床研究證實：丹龍片應用于乳腺增生病（氣滯血瘀型）安全、有效。丹龍片組療效顯著優于安慰劑組。丹龍片組治療前后血、尿、便常規，肝腎功能，心電圖未見有臨床意義的異常變化，無嚴重不良反應發生。

乳腺增生病的發生和發展與現代人的生活方式密切相關。乳房是哺乳的器官，是女性最重要的第二性征，乳房健康是女性身心健康的重要組成部分。不育、少育、不哺乳、緊張、壓力大、作息紊亂等的生活方式增加了乳房患病的幾率。乳腺增生病是女性群體中的常見病、多發病、慢性病，是除外乳腺腫瘤、乳腺炎癥和乳腺其他疾病的一大類疾病的總稱，以乳腺腫塊和乳腺疼痛為主要臨床表現。多數乳腺增生病經過治療或身體自身調節可痊愈，少數有惡變可能，因此，治療乳腺增生病具有積極意義。乳腺增生病在中醫辨證分型上屬于氣滯血瘀證較多，除乳腺腫塊和乳腺疼痛外多伴有煩躁易怒、胸脅脹滿、月經量少色暗等癥狀，丹龍片由蒺藜、橘葉、丹參、連翹等藥物組成，具有疏肝理氣、活血化瘀、散結通絡的功能，本臨床研究證實丹龍片能夠治療氣滯血瘀型乳腺增生病，消散腫塊，減輕疼痛，同時能夠改善胸脅脹滿、煩躁易怒、月經量少色暗等癥狀，在臨床上具有可應用性，增加了一種可供選擇的治療乳腺增生病的中成藥物。

表8 兩組各訪視時間月經量少色暗及治療前后癥狀情況比較

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