糖尿病腎病與視網膜病變相關性研究

陳茂勝 楊海蓉 朱 厲

1.重慶市忠縣人民醫院內二科，重慶 404300；2.北京大學第一醫院腎臟內科，北京 100034

糖尿病性腎病（diabetic nephyopaxhy，DN）是糖尿病常見的嚴重并發癥之一，其發展為腎功能衰竭是患者致死的主要原因之一；糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的合并癥，常使患者致盲，嚴重影響了預后和生活質量。本次研究檢測糖尿病患者的臨床指標，分析糖尿病微血管病變發生、發展，探討DN與DR的相關性，為臨床早期診斷，早期治療，減少并發癥的發生，改善預后提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2012年1月診斷治療的2型糖尿病患者190例，回顧性分析其臨床資料，其中男91例，女99 例，年齡 39～76 歲，平均（49.2±10.8）歲。

1.2 診斷標準及分組

1.2.1 糖尿病的診斷 1999年世界衛生組織關于糖尿病診斷標準：①有三多一少癥狀，空腹血糖超過或等于7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖超過或等于11.1 mmol/L；②若無三多一少癥狀，但是2次空腹血糖超過或等于7.0 mmol/L，或2次餐后2 h血糖超過或等于11.1 mmol/L，即可診斷糖尿病。

所有患者均符合1999年世界衛生組織關于糖尿病診斷標準及分型，并排除繼發性糖尿病，其他內分泌代謝性疾病、感染性疾病以及免疫性疾病等影響糖代謝的疾病。

1.2.2 DN的診斷標準 根據病程及病理生理演變過程將DN改變分為5期。Ⅰ期：腎小球高濾過期，以腎小球濾過率（GFR）增高和腎體積增大為特征，GFR可高達150 mL/min；尿白蛋白排出率（UAE）正常（<20 μg/min，或<30 mg/24 h）；血壓正常；病理：腎小球肥大，基底膜（GBM）和系膜正常。此期沒有病理組織學的損害。Ⅱ期：正常白蛋白尿期，GFR增高或正常，UAE 正常（＜20 μg/min，或＜30 mg/24 h），應激后可升高，休息后可恢復；血壓可正常或輕度升高；病理：腎小球毛細血管基底膜（GBM）增厚和系膜基質增加。Ⅲ期：DN 早期，GFR 大致正常；UAE 持續 20～200 μg/min（或 30～300 mg/24 h），初期 UAE 20～70 μg/min 時，GFR 開始下降至接近正常（130 mL/min）；血壓輕度升高，降低血壓可部分減少尿微量白蛋白的排出；病理：GBM增厚和系膜基質增加更明顯，已有腎小球結帶型和彌漫型病變以及小動脈玻璃樣變，并已開始出現腎小球荒廢。Ⅳ期：DN臨床期或顯性期，GFR 下降（早期 130～70 mL/min，后期 70～30 mL/min），平均每月下降 1 mL/min；大量白蛋白尿，UAE＞200 μg/min，或持續尿蛋白＞0.5 g/24 h，為非選擇性蛋白尿，約30%的患者可出現典型的糖尿病腎病 “三聯征”——大量尿蛋白（＞3.0 g/24 h）、水腫和高血壓的腎病綜合征特點；血壓增高；病理：GBM明顯增厚，系膜基質增寬，荒廢的腎小球增加（平均占36%），殘余腎小球代償性肥大。Ⅴ期：腎功能衰竭期，GFR進行性下降，多＜10 mL/min；尿蛋白量增多或可因腎小球荒廢而減少，血尿素氮和肌酐增高；伴嚴重高血壓、低蛋白血癥、水腫以及尿毒癥癥狀；病理：腎小球廣泛硬化、荒廢，腎小管萎縮及腎間質纖維化。

表1 三組患者一般資料及實驗室檢查比較（±s）

表1 三組患者一般資料及實驗室檢查比較（±s）

注：與 DN0 組比較，*P＜0.05；與 DN1 組比較，#P＜0.05；HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；PBG：餐后血糖；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；BMI：體重指數

DN0組（n=115）DN1 組（n=62）DN2 組（n=13）46.87±12.31 50.27±8.54 61.72±10.59*#6.42±5.67 8.15±6.52 12.86±8.07*#8.67±2.35 9.02±2.12 8.67±1.75 7.59±2.44 7.68±2.68 7.84±2.17 15.27±4.16 15.87±4.35 16.51±4.69 2.35±2.21 3.11±4.40 2.70±2.99 4.37±0.94 4.75±1.15 5.68±2.00*#2.95±1.04 3.00±0.93 3.12±1.40 1.13±0.37 1.23±0.73 1.36±0.76 240.72±76.26 289.43±92.51 352.76±100.51*#26.12±4.17 26.81±3.63 26.49±3.12組別 年齡（歲） 病程（年） HbA1c（%）FBG（mmol/L）PBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）尿微量蛋白（mmol/L）BMI（kg/m2）

采用Mogensen分期方法，并參考微量蛋白尿的排泄水平，分為無蛋白尿DN0組 （24 h尿微量白蛋白低于30 mg），DN1組 （微量蛋白尿組，24 h尿微量白蛋白30～300 mg），DN2組（臨床蛋白尿組，24 h尿微量白蛋白超過300 mg）。1.2.3 DR的診斷標準 按照國內第三屆眼科學術會議制定的關于糖尿病視網膜改變的方案，并由眼科醫生診斷，分為單純背景期和增殖期。

1.3 檢測指標及研究方法

禁食12 h后抽取抽靜脈血，測定糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin A1c，HbA1c）、三酰甘油（triglyeride，TG）、總膽固醇（total tholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、 低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL）、尿微量蛋白，體重指數（body mass index，BMI）及空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）。其中，HbA1c的測定采用 Bio-Rad 公司的Variant測定儀及試劑，按試劑盒說明操作；測定TG、TC、HDL、LDL的試劑盒及標準液均由澳斯邦生物工程有限公司提供，并按其操作方法進行；尿微量蛋白的檢測采用酶免化學發光法，由拜耳公司提供試劑，按試劑盒說明嚴格操作過程和步驟，在DCA2000＋儀上測定。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 13.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。采用Spearman相關檢驗分析腎病及視網膜病變的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者間的一般資料及實驗室檢查比較

經比較發現，DN2組患者的年齡、病程、TC、尿微量蛋白水平均明顯高于DN0組及DN1組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示隨著病程年齡的增長等因素影響，腎臟的損害加重。HbA1c、FBG、PBG、TG、LDL、HDL、BMI等組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 三組患者視網膜病變發生情況比較

DN0組患者23例單純型DR，2例增殖型DR，總發生率為21.7%；DN1組分別為27例和7例，發生率為54.8%；DN2組分別為7例和4例，總發生率為84.6%。組間兩兩比較發現，DN2組合并DR的發生率明顯高于其他兩組，且DN1組高于DN0組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。采用Spearman進行相關性分析發現DN與DR具有正相關性（r=0.328，P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者視網膜病變發生情況的比較

3 討論

糖尿病患者的微血管病變主要累及腎臟和眼，多項研究結果表明DN和DR的發生、發展具有一定的聯系[1]。DN和DR的病理基礎都包括微循環障礙和局部微血管病變，具有相似的基礎和特征，并且臨床上2種病變常相互并存，但其發病機制又有所區別，早期的DR為局部細胞水腫，線粒體腫脹、背嵴消失，繼而發出血，滲出反復作用，導生微血管的炎性反應引起視網膜的微血管瘤、繼而致后期的增殖性視網膜病變；而DN為腎小球系膜處的基質增多以及基底膜增厚，晚期因慢性反復的炎癥作用，大量膠原纖維、炎癥細胞及炎癥因子滲出、沉積而致毛細血管硬化。

有研究表明，糖尿病患者出現蛋白尿后大部分伴有不同程度的視網膜病理改變，且隨著蛋白尿水平的升高視網膜病變的嚴重程度也增加[2]；還有針對糖尿病眼病的研究指出，患者的24 h微量白蛋白尿發病率隨著視網膜病變程度升高而增加，DN進一步加重視網膜病變過程的發生和發展，提示這兩種糖尿病并發癥密切相關。臨床學者從不同角度探索糖尿病微血管并發癥的早期診斷指標，目前用于診斷的臨床檢查及指標，如微量蛋白尿、肌酐等反映腎小球功能，以及24 h尿白蛋白定量等。目前公認為尿微量白蛋白是早期診斷DN的金標準[3]，長期高血糖導致腎小球基底膜蛋白質的糖基化，引起毛細血管通透性增高繼而出現微量白蛋白尿，提示腎小球已有器質性的損害。

DR與DN的發病機制錯綜復雜，相關危險因素包括病程、血壓、血糖控制水平、血脂水平、易感基因等[4]。本次研究發現，隨著DN2組患者的血脂水平明顯高于其他兩組，提示血脂代謝異常在DN和DR的發病中也具有一定的作用。國內外學者研究表明，DR與患者體內的血脂代謝紊亂具有一定的聯系，血脂水平的異常對DR的發生、發展具有重要的影響。高血脂增加了血管壁脂肪的沉積，血液黏滯度升高，血流速度降低，導致微循環中的紅細胞聚集，加重了微循環障礙[5-6]。另外，高血脂還可直接引起血管壁內皮細胞損傷，造成內皮細胞功能紊亂。血脂異常能夠改變細胞膜脂質結構，使視網膜毛細血管壁變薄，加上微循環障礙，最終引起微血栓，導致視網膜病變。

國內學者研究對比DR組與DN臨床前期組患者的血β2-微球蛋白（β2-MG）、尿β2-MG水平，兩組患者均表達升高，提示這兩種并發癥有著部分相同的發病基礎，且DR與DN常同時存在，證實了兩者的臨床嚴重程度具有平行關系[7-8]。本研究中發現，DN2組的UEAR水平明顯高于DN0組及DN1組，DN0組患者DR的總發生率為21.7%，DN1組總發生率為54.8%，DN2組總發生率為84.6%，組間比較提示DN2組合并DR的發生率明顯高于其他兩組，且DN與DR呈正相關性，說明兩種并發癥是平行發展的。多項臨床研究中發現，在相似年齡、性別以及糖尿病病程的患者中，超過1/3的DR患者出現尿微量白蛋白；另外，超過30%的DN患者眼底檢查發現合并有不同程度的DR，提示糖尿病的視網膜病變在一定程度上可以預測DN的發展[9]。Parving等[10]對1513例2型糖尿病研究發現，患者合并DR病理改變的程度與腎小球濾過率及終末期腎病的具有相關性；還有研究中指出，合并DR的患者提示預后不好，增加終末期腎病、心血管不良事件以及死亡的風險，有學者報道2型糖尿病患者中伴有DR更容易出現腎功能損害，出現DN的風險增加了3.5倍[11-12]。因此，糖尿病合并有視網膜病變的患者應考慮為DN高危人群。有學者觀察86例2型糖尿病患者，包括眼底熒光血管造影準確評估其視網膜病變的程度，另外采用光鏡和電鏡觀察該患者的腎活檢標本，準確評估其腎臟的病變程度，結果表明大部分嚴重的糖尿病腎病均伴有視網膜病變；另外，少部分未見明顯糖尿病腎病病理改變的患者，可單獨發生糖尿病性視網膜病變。本次研究也發現，DN0組中有23例單純型DR，2例增殖型DR，與之相符，因此對于出現糖尿病視網膜病變的患者，因積極控制血糖、血脂水平，以延緩糖尿病腎病的發生、發展。

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