成人病毒性腦炎后遺癥期繼發(fā)性癲癇的危險(xiǎn)因素分析

李世旭 郝 勇 秧 杰 管陽太

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200433

病毒性腦炎是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，常可引起癲癇發(fā)作或者癲癇持續(xù)狀態(tài)[1]。而在繼發(fā)性癲癇中，2.7%～27.0%的癲癇發(fā)作與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有關(guān)，且易發(fā)展為難治性癲癇[1-2]。在有關(guān)單純皰疹病毒性腦炎的研究中發(fā)現(xiàn)，兒童與成人在腦炎后遺癥的臨床表現(xiàn)上有所差異：兒童腦炎后遺癥多表現(xiàn)為發(fā)育遲滯、行為不全、癲癇、言語混亂、局灶運(yùn)動(dòng)障礙等[3，5]；而成人腦炎后遺癥多表現(xiàn)為記憶力減退、行為及性格改變、癲癇等[4]。但是，在大多數(shù)病例中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染繼發(fā)癲癇的發(fā)病機(jī)制還不明確[1]，并且多以兒童患者為研究對(duì)象[3，5-9]。因此，本文以成人病毒性腦炎患者為研究對(duì)象，從腦炎急性期的一般情況、臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像、腦脊液檢查以及病原學(xué)等方面，分析病毒性腦炎后遺癥期繼發(fā)性癲癇（postencephalitic epilepsy，PEE）的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年12月～2010年12月在長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診斷為成人病毒性腦炎患者122例。病毒性腦炎患者入組標(biāo)準(zhǔn)必須具備下列條件之一：①意識(shí)障礙；②人格或行為改變；③癲癇；④癱瘓；⑤共濟(jì)失調(diào)。同時(shí)必須滿足以下條件中的至少2項(xiàng)：①發(fā)熱（腋溫≥37.5℃）；②腦脊液異常[腦脊液白細(xì)胞＞50×106/L 和（或）腦脊液蛋白升高＞0.45 g/L]；③病毒感染的依據(jù)（腦脊液病毒學(xué)檢查陽性）；④腦電圖檢查可見彌漫性或者局灶性異常；⑤頭顱MRI或者CT等檢查證實(shí)存在腦實(shí)質(zhì)損害。排除標(biāo)準(zhǔn)為具備下列條件之一者：①發(fā)病年齡＜18歲；②既往曾有癲癇病史或其他可能引起癲癇的疾病；③急性期因其他并發(fā)癥死亡，如呼吸衰竭、敗血癥等；④急性腦炎繼發(fā)其他免疫介導(dǎo)性的疾病，如急性播散性腦脊髓膜炎等。

1.2 方法

所有入組病例隨訪均2年以上。腦炎急性期的觀察指標(biāo)包括：發(fā)病年齡、性別、住院天數(shù)、癲癇發(fā)作頻率、昏迷、神經(jīng)系統(tǒng)陽性局灶體征、發(fā)熱、大腦皮質(zhì)損害、腦電圖檢查、腦脊液檢查。其中部分觀察指標(biāo)下屬子指標(biāo)。癲癇的診斷均符合1989年國際抗癲癇聯(lián)盟的診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)[10]。癲癇發(fā)作頻率分為：①單次發(fā)作；②反復(fù)發(fā)作，即急性期出現(xiàn)2次及以上癲癇發(fā)作；③癲癇持續(xù)狀態(tài)。腦電圖檢查結(jié)果分為：①正常；②局灶性異常腦電圖；③彌漫性異常腦電圖。腦脊液檢查結(jié)果包括腦脊液壓力、蛋白定量、白細(xì)胞數(shù)、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）檢測(cè)。患者正規(guī)應(yīng)用抗癲癇藥物2年以上者，在聯(lián)用兩種或者兩種以上抗癲癇藥物前提下，仍有﹥4次/月發(fā)作者，視為難治性癲癇。26例PEE患者為病例組，其余96例患者為對(duì)照組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用u檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

122例成人病毒性腦炎患者中，平均隨訪時(shí)間（34.80±7.19）個(gè)月，男76例，女46例，平均年齡（39.35±13.85）歲，住院時(shí)間7～41 d。病例組26例 （21.3%）患者在起病后（4.01±1.84）個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)PEE。急性腦炎起病到癲癇發(fā)作的時(shí)間為0～14個(gè)月不等，其中22例（84.6%）的病例組患者在起病后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。14例（53.8%）病例組患者最終發(fā)展為難治性癲癇，其中2例為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，12例為部分性發(fā)作。

2.2 PEE在臨床因素中的分布情況

對(duì)122例成人病毒性腦炎患者急性期的一般情況、臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像以及腦脊液檢查等13項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果表明，兩組癲癇發(fā)作頻率、意識(shí)障礙、腦電圖異常、大腦皮質(zhì)損害、顱內(nèi)壓增高、腦脊液?jiǎn)渭儼捳畈《娟栃圆町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、2。

2.3 多因素Logistic回歸分析

將“2.2”項(xiàng)下差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6項(xiàng)引入Logistic回歸方程。結(jié)果表明，PEE危險(xiǎn)因素包括腦炎急性期反復(fù)癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、昏迷、局灶性腦電圖異常、大腦皮質(zhì)損害、腦脊液?jiǎn)渭儼捳畈《娟栃裕≒＜0.05）。而顱內(nèi)壓增高（P=0.058）、彌漫性腦電圖異常（P=0.076）不是 PEE的危險(xiǎn)因素。見表3。

表1 PEE相關(guān)計(jì)量觀察指標(biāo)的定量資料分析（±s）

表1 PEE相關(guān)計(jì)量觀察指標(biāo)的定量資料分析（±s）

注：1 cm H2O=0.098 kPa

病例組對(duì)照組u值P值26 96 35.88±11.08 40.29±14.42 1.680 0.099 20.96±7.47 20.05±7.41 0.551 0.585 206.00±50.58 179.50±63.67 2.239 0.030 0.55±0.36 0.63±0.38 1.001 0.323 92.12±45.77 72.17±54.77 1.887 0.065組別 例數(shù) 年齡（歲） 住院天數(shù)（d） 腦脊液壓力（mm H2O） 腦脊液蛋白（g/L） 腦脊液白細(xì)胞數(shù)（×106/L）

表2 PEE相關(guān)計(jì)量觀察指標(biāo)的定性資料分析[n（%）]

表3 PEE相關(guān)觀察指標(biāo)的Logistic回歸分析

3 討論

病毒性腦炎是臨床常見疾病，是繼發(fā)性癲癇的重要病因。病毒常選擇性地侵犯額葉、顳葉，導(dǎo)致腦組織水腫、神經(jīng)細(xì)胞壞死、炎癥細(xì)胞浸潤等，進(jìn)而引起神經(jīng)元異常放電、癲癇發(fā)作。在腦炎急性期，病原體毒素、自身免疫反應(yīng)、毒性代謝產(chǎn)物的積聚、腦動(dòng)靜脈血栓形成等均能引起癲癇發(fā)作。在腦炎后遺癥期，腦組織可出現(xiàn)腦萎縮，甚至遺留致癲癇病灶，易發(fā)展為難治性癲癇。

目前國內(nèi)PEE的流行病學(xué)研究較少，樣本量差異較大，且研究對(duì)象多為兒童。對(duì)于病毒性腦炎急性期與后遺癥期的時(shí)間界定也存在爭(zhēng)議。本研究將病毒性腦炎急性期定義為發(fā)病4周以內(nèi)。病毒性腦炎發(fā)病4周以后仍出現(xiàn)癲癇發(fā)作，即認(rèn)為PEE。

本研究表明，腦炎急性期單純皰疹病毒感染（OR=2.695）是腦炎后遺癥期繼發(fā)性癲癇的危險(xiǎn)因素。腦炎急性期足療程的抗病毒治療是公認(rèn)的重要治療手段之一[5，8]。但關(guān)于PEE患者是否使用抗癲癇藥物國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見。有學(xué)者認(rèn)為PEE患者予以降顱壓減輕腦水腫等對(duì)癥治療可以控制癲癇發(fā)作，急性期沒必要積極使用抗癲癇藥。也有學(xué)者認(rèn)為PEE發(fā)作會(huì)加重腦損傷，增加多系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)，主張積極予以抗癲癇藥物治療。本研究運(yùn)用單因素分析以及多因素非條件Logistic回歸分析表明，腦炎急性期出現(xiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作（OR=45.333）、癲癇持續(xù)狀態(tài)（OR=15.583）為PEE的重要危險(xiǎn)因素。因此，在病毒性腦炎急性期，對(duì)癲癇發(fā)作的積極治療是非常關(guān)鍵的。

關(guān)于PEE患者，經(jīng)抗癲癇藥物以及足療程的抗病毒治療后，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，腦電圖未見明顯癲癇波，是否能夠停用抗癲癇藥物尚無統(tǒng)一意見。本研究表明，21.3%的病毒性腦炎患者在起病后 （2.84±4.01）個(gè)月中出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇，其中84.6%的繼發(fā)性癲癇發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)。Lee等[7]以330例腦炎后繼發(fā)性癲癇患兒為研究對(duì)象，16.4%的患兒在（6.0±4.6）年間出現(xiàn)了繼發(fā)性癲癇，79.6%的繼發(fā)性癲癇發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)。這表明成人腦炎后繼發(fā)性癲癇的潛伏期可能比兒童短，腦炎起病后6個(gè)月可能是繼發(fā)性癲癇的高發(fā)期。腦炎后繼發(fā)癲癇的潛伏期是否能夠?yàn)榭拱d癇藥物的使用療程提供依據(jù)尚需進(jìn)一步研究。

PEE常為難治性癲癇。本研究表明，53.8%繼發(fā)性癲癇患者最終發(fā)展為難治性癲癇。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，50%的PEE的患者為難治性癲癇。腦炎后繼發(fā)性癲癇的治療往往需要多種抗癲癇藥物聯(lián)用，副作用多[11]。劉曉蓉等[12]對(duì)40例腦炎后癲癇患者藥物療效分析表明，以左乙拉西坦有效率最高，托吡酯和拉莫三嗪則對(duì)腦炎后癲癇的治療未見明顯優(yōu)勢(shì)。因此，關(guān)于PEE的發(fā)生機(jī)制是否有特殊性還需進(jìn)一步深入研究。

PEE多反復(fù)發(fā)作，病程可長達(dá)數(shù)年，抗癲癇藥物治療效果欠佳，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。在腦炎急性期，根據(jù)癲癇發(fā)作情況及輔助檢查結(jié)果，及時(shí)有效的治療相關(guān)危險(xiǎn)因素，最大程度上改善腦炎后繼發(fā)癲癇的預(yù)后尤為重要。

[1]Yoshioka M，Kuroki S，Mizue H.Clinical and electroencephalographic studies of postencephalitic epilepsy [J].Acta Paediatr Jpn，1989，31（4）：480-483.

[2]Marks DA，Kim J，Spencer DD，et al.Characteristics of intractable seizures following meningitis and encephalitis[J].Neurology，1992，42（8）：1513-1518.

[3]Tiege X，Rozenberg F，Heron B.The spectrum of herpes simplex encephalitis in children[J].Eur J Paediatr Neurol，2008，12（2）：72-81.

[4]McGrath N，Anderson NE，Croxson MC，et al.Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir：diagnosis and long term outcome[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1997，63（3）：321-326.

[5]Sellner J，Trinka E.Seizures and epilepsy in herpes simplex virus encephalitis：current concepts and future directions of pathogenesis and management[J].J Neurol，2012，259（10）：2019-2030.

[6]Chen YJ，F(xiàn)ang PC，Chow JC.Clinical characteristics and prognostic factors of postencephalitic epilepsy in children [J].J Child Neurol，2006，21（12）：1047-1051.

[7]Lee WT，Yu TW，Chang WC，et al.Risk factors for postencephalitic epilepsy in children：A hospital-based study[J].Eur J Paediatr Neurol，2007，11（5）：302-309.

[8]Lin JJ，Hsia SH，Wu CT，et al.Mycoplasma pneumoniae-related postencephalitic epilepsy in children[J].Epilepsia，2011，52（11）：1979-1985.

[9]Lin JJ，Lin KL，Hsia SH，et al.Antiglutamic acid decarboxylase antibodies in children with encephalitis and status epilepticus[J].Pediatr Neurol，2012，47（4）：252-258.

[10]Yoshimura K，Hamada F，Nomura I，et al.A clinico-encephalographic study of epileptic children using proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes [J].No To Hattatsu，1994，26（5）：393-397.

[11]Mogami Y，Takahashi Y，F(xiàn)ukuyama T，et al.Sleepiness：a frequent adverse reaction of antiepileptic drugs in patients with epilepsy after encephalitis/encephalopathy[J].No To Hattatsu，2012，44（6）：472-476.

[12]劉曉蓉，廖衛(wèi)平，鄒欣，等.病毒性腦炎后繼發(fā)性癲癇的臨床特點(diǎn)及藥物療效分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2009，26（4）：432-435.