小兒顱骨筋膜炎6例臨床病理分析

雷 楊，關宇靜，麻韶華，潘晉兵，趙文英

顱骨筋膜炎是一種少見的好發于嬰幼兒顱骨的纖維母細胞和肌纖維母細胞增生性病變，由Lauer和Enzinger[1]于1980年首先報道，屬于結節性筋膜炎的特殊亞型，目前全球報道80余例。本文回顧性分析6例顱骨筋膜炎的臨床表現、影像學特征、病理特點及分子遺傳學特征，并進行文獻復習，旨在提高臨床、病理醫師對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2019年1月～2020年8月山西省兒童醫院病理科診斷的顱骨筋膜炎6例，均為手術切除標本。臨床資料及影像學資料來自于電子病歷，臨床資料詳見表1。電話隨訪時間截至2021年1月。

表1 6例顱骨筋膜炎臨床資料

1.2 方法腫瘤組織常規制片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用SP法。一抗包括SMA、Caldesmon、Calponin、β-catenin、S-100、CD34、Ki-67，均購自福州邁新公司。所有病例均設陰、陽性對照，切片均由兩位高年資病理醫師復診。應用FISH檢測腫瘤組織是否存在USP6基因斷裂：所用探針為USP6(17p13)基因斷裂探針試劑，購自廣州安必平公司。

2 結果

2.1 臨床特征患者年齡6～104個月，中位年齡27.5個月，其中右頂骨2例，額骨2例，左額顳部1例，左額頂骨1例。腫物卵圓形或不規則形，均侵及顱骨；其中3例病變穿透顱骨侵及硬腦膜。顱骨計算機三維成像顯示顱骨溶骨性損傷(圖1)。CT示軟組織密度腫物影，密度欠均勻，周圍可見臨近骨質破壞缺損，腦實質內未見明顯異常密度影(圖2、3)。

圖1 顱骨的計算機三維成像，顯示右頂骨溶骨性損傷 圖2 冠狀位CT示右頂部軟組織密度腫物影 圖3 矢狀位CT示腫物膨脹性生長，破壞骨質，邊緣硬化

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫物最大者2.8 cm×2.5 cm×1 cm，最小者1 cm×0.8 cm×0.2 cm，無包膜，切面灰白或灰白、灰紅色，質軟或質中偏韌。

2.2.2鏡檢 表現為梭形的纖維母細胞/肌纖維母細胞呈疏松的條索狀、束狀或不規則排列，細胞大小基本一致，無異型性，核分裂少見，無病理性核分裂象(圖4)。間質黏液樣或纖維黏液樣，富含薄壁血管，局灶可見裂隙或微囊形成，紅細胞外滲不明顯。腫物邊緣可見殘存的骨小梁(圖5)。

2.2.3免疫表型 6例腫瘤細胞SMA均彌漫強(+)，4例Calponin(+)，2例Calponin弱(+)；Caldsemon、β-catenin、S-100、CD34均(-)，Ki-67增殖指數1%～5%。

2.3 FISH檢測本組6例行FISH檢測，其中2例USP6基因分離檢測陽性(圖6)，4例陰性。

2.4 隨訪通過患兒來院復診和電話形式進行隨訪，本組6例均獲得隨訪，隨訪時間5～24個月，1例于術后4個月復發。

3 討論

3.1 臨床特征顱骨筋膜炎的特點為發病年齡和部位局限且常累及骨組織。文獻報道顱骨筋膜炎多見于3周～6歲嬰幼兒[2]，偶見于成人，男女發病比例為1.75 ∶1[3]；最常見的部位是頂葉區域(33%)和顳部區域(30%)，其次是枕骨區域(19%)[4]。少部分病例見于眼眶、外耳道等引起相應的癥狀。臨床多表現為顳部、頂骨、枕骨及前額皮下單發的生長較為迅速的無痛性腫塊，患兒無明顯神經系統癥狀。70%病例有骨性侵犯的跡象，41%病例有硬腦膜浸潤或粘連[3]。影像學病變累及顱骨者X光平片顯示顱骨溶骨性缺損，易誤診為骨嗜酸性肉芽腫。CT示顱骨擴張性或溶骨性腫塊，可伴有菲薄的致密或硬化性邊緣。腫塊可侵蝕顱骨外板，穿透內板浸潤硬腦膜甚至軟腦膜[5]。MRI顯示為T1WI均勻增強的腫塊，T2WI通常顯示與黏液樣基質和纖維組織低信號區相對應的異質性、高信號區[6-7]。顱骨筋膜炎的病因已描述的有創傷和放療，但大部分病例病因不明確。本組6例患兒及家屬均否認有外傷及放療史。

3.2 組織形態病變起源于顱骨深筋膜層和骨膜層[2]。梭形的纖維母細胞/肌纖維母細胞呈疏松的條索狀、束狀或不規則排列，細胞大小基本一致，無異型性，可見核分裂象。間質黏液樣或纖維黏液樣，富含薄壁血管，可見紅細胞外滲以及裂隙或微囊形成；病變內可見淋巴細胞浸潤及殘存的骨小梁。病程較長者，間質可出現瘢痕樣膠原，破骨樣多核巨細胞或有骨化生[8-10]。電子顯微鏡顯示肌成纖維細胞具有特征性擴張的內質網、微絲束和胞吞小泡的特征[11]。

3.3 免疫表型及分子遺傳學特征免疫組化顯示腫瘤細胞SMA和Calponin陽性。Rakheja等[12]報道部分顱骨筋膜炎中存在Wnt/β-catenin信號傳導通路失調，包括1例兒童患有家族性腺瘤性息肉病，病灶β-catenin細胞核彌漫強陽性。本組6例患者β-catenin均陰性，與國內文獻報道[13]一致；Paulson等[9]報道15例顱骨筋膜炎中有1例β-catenin細胞核陽性。因此，β-catenin蛋白不能作為顱骨筋膜炎鑒別診斷的有效標志物。同時，Paulson等[9]通過PCR技術檢測出部分病例存在與結節性筋膜炎相同的USP6基因重排。本組6例中2例檢測出USP6基因重排，進一步證實顱骨筋膜炎與結節性筋膜炎的生物學有相關性。

3.4 鑒別診斷(1)嬰兒肌纖維瘤：孤立型好發于皮膚，可延伸至皮下、肌肉和骨。多見于頭頸部，其次為軀干及四肢，偶可位于骨內，尤其是顱面骨。該病變基本特征是腫瘤細胞結節狀或多結節狀生長，結節周邊顯示由梭形細胞排列成短束狀或漩渦狀，結節中心部位細胞呈多邊形到梭形，胞質稀少，富含血管基質，通常由薄壁血管構成，呈血管外皮細胞瘤樣排列模式。免疫組化標記顯示結節內梭形細胞表達α-SMA。(2)嬰兒型/先天性纖維肉瘤：多見于2歲以下嬰幼兒。腫瘤周圍界限不清，常向鄰近正常組織浸潤，鏡下可見密集的梭形細胞呈交織條索狀或魚骨樣排列，細胞核深染，細胞間可見多少不等的膠原纖維及淋巴細胞浸潤。該病具有特異性的t(12;15)(p13;q25)產生ETV6-NTRK3融合基因。(3)嬰幼兒纖維瘤病：小卵圓形或短梭形腫瘤細胞，可呈束狀排列，浸潤鄰近的脂肪或肌肉組織，偶見核分裂象。腫瘤細胞間可見豐富的膠原纖維及黏液樣區。瘤細胞部分或灶性表達SMA、β-catenin(核染色)，可顯示有CTNNB1(β-catenin)基因突變。(4)低度惡性肌纖維母細胞性肉瘤：好發于成人頭頸部和軀體軟組織。鏡下可見長條束狀增生的肌纖維母細胞組成，常浸潤鄰近橫紋肌組織。腫瘤細胞具有一定異型性。免疫組化標記顯示瘤細胞表達α-SMA和(或)desmin。

3.5 治療與預后顱骨筋膜炎治療以完整切除軟組織腫塊為主，若侵蝕到顱骨需行顱骨下刮除術，必要時行顱骨重建術。更積極的切除可能會降低復發率，不建議采用放、化療[3]。建議行常規隨訪檢查(3、6、12個月影像學檢查)以確保治愈。該病變手術完整切除后預后較好，復發率低，未見轉移報道。本組6例中有1例于術后4個月復發，分析其原因可能與深筋膜層腫物切除不完整有關。

綜上所述，顱骨筋膜炎是一種少見的好發于嬰幼兒顱骨的纖維母細胞和肌纖維母細胞良性增生性病變，大部分病變生長較迅速及可造成顱骨溶骨性缺損，易誤診為骨嗜酸性肉芽腫(朗格漢斯細胞組織細胞增生癥)。臨床需加強正確認識與判斷，避免過度治療。