III期非小細胞肺癌手術是否有價值

劉慧慧 王孟昭 胡克 徐燕 馬滿姣 鐘巍 趙靜 李龍蕓 王華竹

肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占全部肺癌的80%，大約30%的NSCLC患者在最初診斷時已經處于局部晚期（IIIa期/IIIb期），但手術的病例不足20%。迄今為止，外科手術、放療和化療仍為NSCLC的三大治療手段。局部晚期NSCLC患者的可切除率只有14%-20%，切除術后的5年生存率也僅為13%-36%[1]，而且術后有30%的病人在5年內出現局部復發或區域淋巴結轉移[2]。由于較高的術后復發率及死亡率，已有許多研究者們對局部晚期NSCLC患者是否應該接受手術治療提出了質疑。現將北京協和醫院收治的310例III期NSCLC的治療情況總結如下，旨在為國內III期NSCLC的治療提供一定的臨床經驗。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 自2002年3月-2012年10月于北京協和醫院就診的局部晚期非小細胞肺癌患者310例。

所有患者均符合以下條件：①經細胞學或組織病理學確診的非小細胞肺癌；②通過胸腹增強CT、全身骨ECT、頭部增強MRI等檢查排除遠處轉移，根據2011年國際抗癌聯盟（UICC）公布的修訂后的肺癌國際分期，腫瘤分期為IIIa期/IIIb期；③年齡18周歲以上；④體能狀態ECOG評分0分-2分；⑤無嚴重的心、肝、腎和造血系統等疾病；⑥規律隨訪，病歷資料完整。

1.2 研究方法 回顧性分析310例局部晚期NSCLC患者的病歷資料。包括所有患者的性別、年齡、吸煙情況、ECOG評分、腫瘤史、腫瘤家族史、病理分型、分化程度、TNM分期、治療方案、進展及生存情況等。310例局部晚期NSCLC患者按照最初確診時是否手術分為手術組與非手術組。以門診或電話形式隨訪，隨訪時間至患者死亡或2013年4月15日為止，存活時間以月表示。

1.3 觀察指標 總生存期（overall survival, OS）定義為患者從病理確診日期開始至死亡或末次隨診的時間（月）。無進展生存期（progression free survival, PFS）定義為患者從病理確診日期開始至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨診時間（月）。

1.4 統計學處理 統計學分析采用SPSS 18.0軟件。利用χ2檢驗比較計數資料，Kaplan-Meier方法比較生存期和無進展生存期，并繪制生存曲線，生存曲線無交叉時采用Log-rank檢驗，有交叉時采用Tarone-Ware檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 310例III期NSCLC患者中手術組189例，非手術組121例。手術組患者中術后輔助化療者80例、術后輔助放療者35例、術后輔助放化療者56例，單純手術者18例。非手術組中同步放化療者66例，序貫放化療者55例。188例IIIa期患者包括手術組152例和非手術組36例。IIIa期中T4N0/T3-4N1M0期患者共57例，手術與非手術組分別有44和13例；T1-3N2M0期患者共131例，手術與非手術組分別有108例和23例。122例IIIb期患者中有37例進行了手術治療，其中有22例為T4N2M0期，15例為T1-4N3M0期。根據NCCN指南，IIIb期患者不推薦進行手術治療。本研究中的37例IIIb期手術患者均是自愿要求進行手術。

2.2 哪些患者更傾向于手術治療 310例局部晚期NSCLC手術組與非手術組患者的臨床特征比較見表1，兩組患者在ECOG評分（P=0.001）和TNM分期（P＜0.001）方面的差異有統計學意義，其它臨床特征無明顯差異。從結果可以看出，ECOG評分0分、IIIa期的患者更傾向于進行手術治療。未手術者與手術者相比則更多地進行了化療和放療。

2.3 手術對于IIIa期NSCLC患者的價值 IIIa期手術與非手術組的中位OS分別為38.9個月和21.8個月，兩組OS的差異

有統計學意義（P=0.041）；中位PFS分別為19.2個月和11.9個月，兩組PFS的差異無統計學意義（P=0.209）。將IIIa期按照N分期可分為T4N0/T3-4N1M0和T1-3N2M0期。T4N0/T3-4N1M0期手術與非手術組中位OS分別為48.7個月和20.1個月，兩組OS差異均無統計學意義（P＞0.05）；中位PFS分別為14.6個月和10.5個月，兩組PFS的差異亦無統計學意義（P＞0.05）。T1-3N2M0期手術與非手術組中位OS分別為38.9個月和30.8個月，兩組OS的差異無統計學意義（P＞0.05）；中位PFS分別為19.8個月和12.7個月，兩組PFS的差異亦無統計學意義（P＞0.05）（表2、3）。IIIa期手術組與非手術組的OS曲線見圖1。

表 1 310例患者中手術與非手術組的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of surgical and non-surgical groups of 310 patients

表 2 IIIa期手術與非手術組總生存期Tab 2 Overall survival of surgical and non-surgical groups of stage IIIa

分析腫瘤最大徑、縱隔淋巴結受累個數、縱隔淋巴結受累站數及隆突下淋巴結是否陽性、輔助化療、輔助放療及病理類型對IIIa-N2期NSCLC手術患者OS和PFS的影響，結果顯示腫瘤最大徑和輔助化療對其OS和PFS的影響均有統計學意義（P＜0.05）；病理類型對其OS的影響有統計學意義（P=0.004）（表4、表5）。

3 討論

圖 1 IIIa期手術與非手術組的OS曲線Fig 1 Overall survival curves of surgical and non-surgical groups of stage IIIa

NCCN指南推薦IIIa期NSCLC患者能手術者首選手術，術后根據不同的N分期采取不同方式的術后輔助治療，不能手術的患者則進行同步放化療；IIIb期患者不適于手術治療，應該進行同步放化療。但NSCLC中具有潛在手術機會的IIIa期較少，多數為不可手術的IIIb期[3]。美國臨床腫瘤學會指南推薦的III期NSCLC的標準治療方式為以鉑類為基礎的化療聯合胸部放療。目前已經有大量關于III期NSCLC化療、放療及手術的不同聯合治療方式的臨床研究，但對于局部晚期NSCLC應該選擇怎樣的治療方案仍然存有爭議，尤其是對于IIIa-N2期的NSCLC患者。因為III期NSCLC包含范圍較廣，根據2011年國際抗癌聯盟（UICC）公布的修訂后的肺癌國際分期，它包括IIIa期（T4N0M0、T3-4N1M0及T1-3N2M0）和IIIb期（T4N2M0以及任何T分期N3M0）的患者。除此之外，患者的年齡、身體狀況、對放化療及手術的耐受程度及敏感度等也是重要的考慮因素。本研究通過比較310例患者中手術組與非手術組的臨床特征發現ECOG評分0分和IIIa期的NSCLC患者更傾向于進行手術治療，IIIb期患者則大多進行了聯合放化療，與NCCN指南中推薦的相符。

手術雖然是I期或II期非小細胞肺癌患者的標準治療方式，但由于NSCLC在早期就有全身播散的傾向，故最初確診時有50%以上的病例已不適于接受手術治療。Douillard等[4]認為手術對于IIIb期患者的作用僅限于活檢或分期，但對于IIIa期則起了較大作用，已成為N2淋巴結受累陰性的IIIa期（T4N0、T3N1及T4N1）NSCLC患者最主要的治療方式。對于IIIa-N2期的NSCLC患者，新輔助化療后再進行手術治療可以明顯改善其預后[5]。Hanagiri等[4]認為對于縱隔淋巴結受累個數≤2的病理分期為III期-N2的NSCLC應該優先考慮手術治療。

表 3 IIIa期手術與非手術組的無進展生存期Tab 3 Progression free survival of surgical and non-surgical groups of stage IIIa

表 4 IIIa-N2期手術患者OS的影響因素分析Tab 4 Influencing factor analysis of OS of stage IIIa-N2 surgical patients

但也有研究報道對于可以手術切除的IIIa期NSCLC，有近30%的患者在術后5年內出現局部復發或區域淋巴結轉移，即使是完全切除，仍有許多患者死于腫瘤的復發和轉移[1]。一項回顧性研究[6]提示，臨床N2的III期非小細胞肺癌患者，自然中位OS為7月左右，即使手術，5年生存率仍然低于10%，對于病理N2的III期NSCLC患者，單純手術的療效也不盡如人意，只有大約20%-25%的5年生存率。所以，對于IIIa-N2期的NSCLC患者，單純根治性手術獲益有限，國內外學者普遍倡導對其進行多學科綜合治療。目前認為對于IIIa期中N2或T3-4N1分期的患者應該進行術后輔助化療或放療。

目前，也有許多研究者對IIIa期NSCLC患者手術的療效提出了質疑，認為一定要高度重視適于手術的患者的選擇，并且在實施治療前要對其做好多學科的評估工作。本研究中IIIa期手術組與非手術組的中位OS分別為38.9個月和21.8個月，兩組之間差異有統計學意義（P=0.041）。將IIIa期再按照N分期分為T4N0/T3-4N1M0和T1-3N2M0期后，各分期的手術組與非手術組間OS的差異均無統計學意義（P＞0.05），這可能是由于各分期非手術組病例數較少，與手術組間的差異用統計軟件無法分析出來。但是研究結果顯示T4N0/T3-4N1M0期手術組與非手術組中位OS相差28.6個月，而T1-3N2M0期則僅相差8.1個月。所以本研究表明手術能明顯提高IIIa期NSCLC的生存期，尤其是對于T4N0/T3-4N1M0期的NSCLC。而對于IIIa-N2期的患者則首推新輔助化療后再進行手術治療。無論是IIIa期整體還是按照N分期分層后，手術組與非手術組之間PFS的差異均沒有統計學意義，說明手術對IIIa期NSCLC患者的無進展生存期無明顯改善作用。Morgensztern等[7]的研究指出腫瘤大小是III期NSCLC患者OS和DSS（disease specific survival）的獨立預后因素，本研究結果也顯示腫瘤最大徑是IIIa-N2期NSCLC患者OS和PFS的影響因素。同時，是否行術前或術后輔助化療也對患者OS和PFS均有影響，而腫瘤的病理類型僅影響患者的OS，對PFS無影響，這可能是由于非鱗癌患者進展后可選擇靶向治療，這對其預后有很大改善。

表 5 IIIa-N2期手術患者PFS的影響因素分析Tab 5 Influencing factor analysis of PFS of stage IIIa-N2 surgical patients

綜上所述，對于IIIa期尤其是T4N0/T3-4N1M0期的非小細胞肺癌患者，如果年齡、肺功能、身體狀況、合并癥等各方面評估無手術禁忌的話，應該進行手術治療，手術能顯著延長患者的生存期。