艾塞那肽與二甲雙胍治療2型糖尿病的療效比較

陳曉媛 孟姝含 霍 珊 張秀娟 (吉林大學第二醫院內分泌科，吉林 長春 130041)

糖尿病患者需要盡量將血糖控制在正常范圍內，以預防和延緩并發癥的出現。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為腸降血糖素的一種，可以葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌〔1〕，艾塞那肽為第一個研制成功的GLP-1受體激動劑，已經正式應用臨床治療2型糖尿病。二甲雙胍為應用最為廣泛的降糖藥物之一。本次研究目的在于比較艾塞那肽和二甲雙胍的降糖療效，以及它們對體重、胰島細胞功能、胰島素敏感性的改善作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取我院2011年3至12月診治的56例新發現2型糖尿病患者，均符合世界衛生組織(WHO)1999年公布的診斷及分型標準，首次診斷未服用過任何糖尿病治療藥物。56例患者中，男25例，女31例，年齡42～56〔平均(48.1±5.9)〕歲，病程 3個月 ～2年，空腹血糖(FPG)7.2～9.8 mmol/L，餐后2 h血糖(P2 h PG)9.6 ～16.6 mmol/L，無嚴重心、肝、腎、胃腸道疾病，未曾應用過激素類藥物。

1.2 方法 將56例患者隨機分為兩組，分別給予艾塞那肽皮下注射及二甲雙胍口服。記錄兩組患者的身高、體重，測量血壓，檢測FPG、P2 h PG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C-肽、餐后2 h C肽及肝腎功能、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等，根據FPG×空腹胰島素/22.5計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，根據體重(kg)÷身高(m)2計算體重指數(BMI)。

艾塞那肽組患者第1個月給予艾塞那肽5 μg早晚餐前1 h皮下注射，1個月后加量為10 μg早晚餐前1 h皮下注射。二甲雙胍組患者初始劑量給予0.5 mg3次/d。口服，期間根據指尖血糖調整二甲雙胍用量。研究期間，每4周回訪1次，測量上述指標，記錄不良反應及低血糖事件。3個月后回院復查。

1.3 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件進行分析，計量資料采用±s表示，數據資料采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組療效比較 用藥后艾塞那肽組和二甲雙胍組患者的FDG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、血脂都有明顯下降(P ＜0.01)，且艾塞那肽組改善優于二甲雙胍組(P＜0.05);艾塞那肽組患者C肽水平治療后較治療前明顯改善(P＜0.01)，二甲雙胍組患者C肽水平用藥前后未見明顯改變(P＞0.05)。見表1。

2.2 不良反應 艾塞那肽組18例出現惡心、嘔吐、頭暈等癥狀，用藥初始時明顯，隨著用藥時間的延長，癥狀不同程度的緩和或消失。二甲雙胍組16例出現惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，尚可耐受。研究期間所用病例未有出現低血糖，未有不能耐受不良反應退出試驗者。

表1 治療前后兩組患者血糖、HbA1c、C-肽水平、HOMA-IR、BMI、血脂的變化(±s，n=28)

表1 治療前后兩組患者血糖、HbA1c、C-肽水平、HOMA-IR、BMI、血脂的變化(±s，n=28)

組別 體重(kg)BMI(kg/m2)FBG(mmol/L)P2 h BG(mmol/L)空腹C肽(mg/L)餐后2 h C肽(mg/L)HbA1c(%)HOMA-IR TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)艾塞那肽組治療前 78.2±12.3 28.5±2.6 8.2±1.1 15.3±2.3 1.8±0.7 3.8±1.8 8.5±1.2 5.8±1.8 3.5±1.1 6.5±0.8 3.4±0.7 1.1±0.5治療后 69.9±10.5 23.6±1.7 6.5±0.7 9.8±1.5 2.5±1.2 4.8±1.2 6.8±1.5 2.9±1.2 2.0±1.2 5.1±1.1 2.5±1.0 2.0±0.8二甲雙胍組治療前 77.8±11.6 28.1±2.7 8.4±1.0 15.2±2.5 1.7±0.9 3.5±1.2 8.9±1.1 5.9±1.9 3.2±0.9 6.8±1.2 3.6±1.0 1.2±0.6治療后 73.2±11.3 25.9±1.8 7.6±0.9 11.5±2.9 1.8±0.8 3.8±1.8 7.3±1.0 3.4±1.1 2.5±1.0 6.5±0.9 3.3±0.8 1.7±0.7

3 討論

上世紀40年代，研究中發現口服葡萄糖刺激釋放的胰島素總量是等量葡萄糖靜脈注射所刺激釋放胰島素總量的2～3倍。由此現象推出一種假說，腸道中有一些影響血糖控制的胃腸多肽物質。之后的研究逐漸發現GLP-1的存在。GLP-1是由末端空腸、回腸和結腸的細胞所分泌，通過葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素的分泌，血糖越高，它的刺激作用越強。根據既往研究，GLP-1被認為是目前為止分離出來的最強的刺激胰島素分泌的內源性胰島素刺激肽〔2〕。但是GLP-1進入人體后，可被廣泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解，半衰期僅為1～2 min，不適合臨床治療。目前的國內外研究主要著手于GLP-1受體激動劑或者DPP-4抑制劑的研制〔3〕。

艾塞那肽為第一個GLP-1激動劑，從美洲毒蜥蜴唾液中分離得到的一種多肽，由39位氨基酸構成，與天然的GLP-1具有53%的同源性，與GLP-1受體結合可發揮相似的作用，而且不易被DPP-4降解。艾塞那肽GLP-1受體結合通過葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌，隨著血糖的升高刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而有效控制餐后高血糖〔4〕。艾塞那肽激活GLP-1受體信號傳導通路可刺激胰島β細胞的再生，抑制β細胞凋亡，從而增加胰島β細胞數量，還可以改善β細胞的分泌功能，使患者C肽水平明顯提高。此外，還能夠改善肌肉組織攝取葡萄糖的能力，并能夠通過調節脂類代謝基因的表達而改善細胞的脂類沉積狀態，從而改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，使患者的空腹血糖控制良好〔5〕。此外，艾塞那肽可以通過激動GLP-1受體，作用于下丘腦的攝食中樞使機體產生飽腹感，抑制胃腸蠕動和胃夜的分泌，延緩胃排空，從而使患者減少攝食，有效減輕患者體重〔6〕。此外，艾塞那肽相較于其他降血糖藥物，更有利血脂的控制。

本次研究結果顯示，艾塞那肽和二甲雙胍在控制血糖、改善胰島素抵抗以及減輕體重等各方面皆有較好的療效，并且艾塞那肽顯著優于二甲雙胍，而且艾塞那肽可以改善C肽水平，二甲雙胍無此作用。艾塞那肽主要不良反應為惡心、嘔吐等胃腸道反應，用藥期間低血糖的發生率不高于二甲雙胍。艾塞那肽作為新型降血糖藥物，為2型糖尿病的治療提供了一個全新的方向。

1 Holst JJ，Gromada J.Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004;287(2):E199-E206.

2 駱天紅，鄭以漫.胰升糖素樣肽1對胰島β細胞作用的研究進展〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2008;24(6):I0006-I0009.

3 趙琳琳，黃 昆.胰高血糖素樣肽-1類似物藥物的研究進展〔J〕.中國現代應用藥學，2010;27(1):16.

4 Linnebjerg H，Park S，Kothare PA，et al.Effect of exenatide on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes〔J〕.Regul Pept，2008;151(1-3):123-9.

5 付四海，韓為躍.Exenatide及其類似物的研究進展〔J〕.國際病理科學與臨床雜志，2008;28(6):529-34.

6 Gao Y，Yoon KH，Chuang L，et al.Efficacy and safety of exenatide in patients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2009;83(1):69-76.