成人生長激素缺乏癥治療的研究進展

劉德珍 任 偉 (重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016)

生長激素(GH)是由垂體前葉生長激素細胞以脈沖方式分泌的促蛋白合成類蛋白。成人GH的主要亞型是一個191個氨基酸的蛋白質(分子量為22 kD)，GH在維持肌肉力量、改善心臟功能、延緩衰老、防止骨質疏松、減肥以及促進傷口愈合等方面具有重要作用。GH的缺乏可對機體產生許多不利影響，替代治療可逆轉或減輕這些影響。成人生長激素缺乏癥(AGHD)正逐步受到關注，并有望通過替代治療改善患者生活質量和延長壽命。近年來美國和大部分歐洲國家已相繼批準重組人生長激素替代治療AGHD，并取得良好療效。

GH替代治療能顯著改善AGHD患者的癥狀，提高生活質量。在安慰劑對照研究的薈萃分析顯示，GH替代治療能改善患者體脂組成、血脂水平、心臟舒張壓〔1〕，并減少血管內膜中層厚度〔2〕，提高AGHD患者的運動耐量〔3〕，這些研究結果已被幾項大的觀察研究證實。本文就GH替代治療對人體的影響作一綜述。

1 對心臟功能的影響

GHD患者的流行病學研究表明，低于正常水平的生長激素和胰島素樣生長因子I(IGF-I)可能對心血管系統有不利影響。GHD患者中，心臟的舒張功能減退，左室充盈壓增高，這與心臟肌漿網鈣離子(Ca2+)-ATP酶(SERCA2)的減少有關〔4〕，SERCA2是一個重要的心肌Ca2+調節蛋白，生長激素的替代治療可以阻止心臟舒張功能的減退。Schneider等〔5〕研究發現AGHD患者經過2年的GH替代治療，用Framingham、PROCAM和ESC分數算法評估心血管風險與基線相比分別從4.6%，6.0%和2.3%下降到2.4%，4.8%和0.8%，P＜0.001。在一項對16名AGHD患者的研究中，對照組與實驗組心臟的左室質量指數(LVMI)、射血分數、心輸出量指數和B型腦鈉肽(BNP)及N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)基線水平沒有差別，在經過1年的替代治療后患者左室舒張末期容積指數(P=0.032)和收縮末期容積指數(P=0.038)顯著減小，但左室收縮功能和LVMI沒有顯著的變化，BNP水平不變(P=0.88)，而NT-proBNP水平呈下降趨勢(P=0.052)〔4〕，長期的GH替代治療可以阻止GH缺乏造成的心臟舒張功能的減退，保護AGHD患者正常的心臟泵血功能。

2 對體內脂肪組織及血脂的影響

肥胖體型以及血脂水平的異常一直被認為是心血管疾病的高危因素，很多學者〔6～10〕研究了GH替代治療對AGHD患者體質及血脂的影響，結果表明GH能很好地改善患者的體脂組成，并能影響患者的血脂譜，從而能很好地保護患者的心腦血管。見表1。

表1 體內脂肪組織及血脂研究

上述來自不同的實驗組的結果差異，主要原因考慮為替代治療的時間以及劑量不同，至于替代治療對血脂水平及體質的影響還需要大樣本的長期的實驗研究來證實，但替代治療對體內血脂水平的正面作用是值得肯定的。

3 對能量代謝的影響

能量的攝入與代謝的不平衡導致了AGHD患者肥胖，Deepak等〔11〕發現GH替代治療可提高患者近1倍主動體力活動量(平均活動單位3 319 vs 1 881，P=0.007)，并提高生活質量得分(中位數9.1 vs 16.5，P＜0.000 1)，GH可以提高空腹饑餓率(平均64.8 vs 49.6，P=0.02)，替代治療后可正面改變AGHD患者的飲食行為特征(平均6.0 vs 7.2，P=0.02)，并降低饑餓易感性評級(4.6 vs 6.8，P=0.001)。由此可見AGHD經GH治療后可顯著提高患者主動體力活動和生活質量，使患者更容易體會到(生理)饑餓，減少進食失控和饑餓易感性。

4 對睡眠的影響

Georges等〔12〕發現無論AGHD的病因如何，AGHD患者和實驗中的對照組相比更容易出現疲勞，主要表現為高于匹茲堡睡眠質量指數的高線并且睡眠質量差，較低的生活質量評分。垂體GHD患者會花更多的時間在慢波睡眠(SWS)上，和對照組相比慢波睡眠的強度也高一些。在這些患者中，年長者睡眠時間相對于對照減少，且他們深度睡眠是斷斷續續的。相對于垂體GHD，下丘腦GHD患者SWS的強度低于其對照組，估計GHD可能會引起某種特定的激素改變，造成患者的主觀睡眠質量差和白天嗜睡、睡眠障礙、睡眠不安并增加疲勞感，所以經GH治療后患者的主觀睡眠時間、睡眠質量會得到改善，患者的精神及精力會得到恢復，進而生活質量評估得分也會提高。

5 對智力及認知能力的影響

AGHD患者在生活中大多表現為注意力不集中、記憶力下降，反應遲鈍，研究發現〔13〕替代治療后AGHD患者在數字、操作智力指數上得到提高(P＜0.05 vs基線水平)，在認知指數(理解力、計算力、數字、不完全數字)、類比能力、詞匯、語言能力、動手能力和總智商有明顯的提高(P＜0.05)，由于血漿胰島素生長因子(IGF)-1水平在兩組相似，這種差異性很可能是外源性GH引起，GH替代治療可使AGHD患者語言能力、動手能力和總的智商都明顯提高，進而提高患者生活質量。

6 對骨密度的影響

AGHD患者在生活中容易出現骨折的現象引起了Jorgensen的注意，他發現AGHD患者有著明顯的骨密度的減少以及骨轉換的減少，沒有治療的AGHD患者發生骨折的風險增高。經GH長期替代治療后的AGHD患者的全身骨礦面積(BMA)、骨礦含量(BMC)和骨密度(BMD)均有所增加，股骨的BMC和BMD也有所增加〔9〕。Ahmad則研究了AGHD患者經GH替代治療前后的內源性甲狀旁腺激素PTH(1-84)對由鈉-EDTA和葡萄糖酸鈣靜脈滴注引起的低血鈣及高血鈣刺激的反應，結果表明PTH(1-84)峰值的刺激和抑制的Ca2+濃度明顯高于GH治療后的鈣離子濃度。經過GH替代治療3個月后的病人，鈣離子的調定點明顯的升高，在12個月的時候有更進一步的增加〔14〕。GH替代治療能夠提高PTH對Ca2+的敏感性，并增加了感受器對PTH的敏感性，這也就解釋了為什么GHD的病人容易發生骨質疏松，GH替代治療可以減少骨折發生的風險。

7 對胸腺的影響

胸腺是人體的中樞免疫器官，是T細胞分化、發育的場所，其髓質中含成熟的T細胞和巨噬細胞，皮質中富含不成熟T細胞，在胸腺微環境中，未成熟T細胞經歷復雜的選擇過程而發育為成熟的T細胞，胸腺為周圍淋巴器官正常發育和機體免疫所必需。Fausto等〔15〕對21例AGHD患者進行了GH替代治療對胸腺影響的研究，監測了IGF-1、sjTREC(signal-joint T-cell receptor excision circle)頻率-胸腺 T細胞輸出標記物，以及 sj/βTREC頻率-胸腺內原始T細胞標記物，分別監測了GH維持治療劑量階段，GH撤出后的一個月時，生長激素恢復治療后的一個月這3個點。結果表明:GH治療中斷1個月后，血漿IGF-1的濃度和sjTREC頻率明顯下降(P=0.001)，并且IGF-1減少和 sjTREC 水平呈正相關(R=0.61，P，0.01)，sj/βTREC 比率也有顯著的下降(P=0.01)。恢復GH治療一個月后，IGF-1濃度和sjTREC頻率恢復到了生長激素撤出前的水平，表明接受GH替代治療的AGHD患者，停止生長激素替代治療會降低胸腺T細胞的輸出，以及胸腺T細胞的增殖。GH/IGF-1軸的功能完整性，在維護成人正常胸腺功能是非常重要的。因此GH替代治療能夠維護AGHD患者周圍淋巴器官的發育及正常的機體免疫力。

8 對甲狀腺功能影響

在一項對49例AGHD患者甲狀腺功能進行的回顧性研究中，49例患者(37例在使用左旋甲狀腺素替代療法，12例甲狀腺功能正常)中44例有多種激素缺乏，給予患者初始劑量為3.5 mg/kg的重組人GH，并根據IGF-1水平調整重組人生長激素的劑量，結果發現平均游離T4(FT4)雖然在正常范圍內，但與治療前比較其顯著下降(P=0.024 2;48個月與基線)，且這種改變和游離T3(FT3)或促甲狀腺激素水平沒有相關性。跌幅最大的是基線和第6個月之間，每增加1個單位(mg/kg體重)的生長激素劑量FT4下降為1.43 pmol/L(95%可信區間0.33～2.53)〔16〕，雖然GHD替代治療會降低 FT4水平，尤其是在治療后6個月，但發生甲減的幾率是很小的，在GH替代治療中監測甲狀腺功能還是必要的，尤其是在治療后的1年內。

9 GH治療的安全性

重組GH能顯著改善AGHD患者的臨床癥狀，提高生活質量。越來越多的學者關注了AGHD患者的治療，用GH替代治療的目的是逆轉或改善與GHD相關聯的癥狀和體征，阻止GHD對身體造成的危害而延長患者的壽命。FDA建議對于有下丘腦或垂體病變的患者，伴有嚴重GH缺乏(刺激試驗中峰GH ＜5 ng/ml(放免法)或 ＜2.5 ng/ml(免疫放射量法)〔17〕，應給予GH替代治療。

GH治療不良事件的數量是很低的，有些文章報道GH治療后出現水腫、關節痛、腕管綜合征的發生率較高，這些副作用呈劑量依賴性，減少GH用量后數天至數周可緩解〔18〕，國外有學者進行了AGHD患者的 IGF-Ⅰ、IGFBP-2(胰島素樣生長因子結合蛋白2)和IGFBP-3(胰島素樣生長因子結合蛋白3)與惡性腫瘤發生率之間的多重線性回歸分析發現:在與年齡有關的正常參考范圍內的IGF-Ⅰ水平與惡性腫瘤的發生率無明顯相關性(P=0.48)，但IGFBP-2和IGFBP-3的升高使伴有惡性腫瘤的發生率的升高〔19〕。KIMS(輝瑞國際代謝病數據庫)中的440例患者經GH替代治療后其垂體和中樞神經系統腫瘤或腫瘤的復發率似乎沒有比不治療的對照組有所升高〔20〕。由此可見生長激素的替代治療是安全的，但是在GH治療中的劑量需要謹慎調節，至于GH的遠期療效及副作用還需要大樣本的臨床研究證實。

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