貝那普利對心肌梗死大鼠心室重構及基質金屬蛋白酶2表達的影響

吳 越 崔常雷 鄭秋宇 金立民 (大連醫科大學附屬第一醫院麻醉科，遼寧 大連 60)

心肌梗死導致的心室重構于梗死后2～3 h開始〔1〕，表現為壞死區域心肌細胞變形拉長，非梗死區域心肌細胞代償性肥厚，導致左心室膨脹擴大;同時心室重構過程致心血管系統血流動力學指標異常改變，誘發機體神經體液調節紊亂〔2，3〕;兩者共同作用最終形成心臟功能不可逆性衰竭。血管緊張素轉換酶抑制劑可有效改善心肌功能，減輕心室重構損傷〔4，5〕，但是相關機制還未完全闡明。本實驗探討貝那普利對心肌梗死大鼠心室重構及基質金屬蛋白酶(MMP)-2表達影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物資料 我校實驗動物中心提供SD大鼠180只，均為清潔級、健康雄性;隨機分為假手術組、卡托普利組、貝那普利組各60只;3組大鼠年齡、體重、飼養環境及時間等比較無顯著差異(P＞0.05)。

1.2 動物模型建立及處理方法 建立大鼠心肌梗死模型:大鼠腹腔麻醉后氣管切開，于左心耳根部和肺動脈圓錐左緣下1 mm處結扎冠狀動脈左前降支;模型成功標準為結扎區域顏色轉為紫色，心電肢體導聯監測到QRS波較正常高寬，ST段抬高0.2 mV以上;假手術組操作除不結扎冠狀動脈外與模型組均相同;模型建立完成后，卡托普利組給予卡托普利50 mg·kg－1· d－1灌 胃，而 貝 那 普 利 組 給 予 貝 那 普 利10 mg－1·kg－1·d－1灌胃;給藥時間均為 12 w。

1.3 評價指標 大鼠腹腔麻醉后采用動物實驗生理記錄儀行左室舒張末期壓力監測，并在處死大鼠后摘取心臟，記錄全心重量、左室重量及體重;抽取大鼠血清采用ELISA法進行MMP-2水平檢測。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗。

2 結果

2.1 3組大鼠左室舒張末期壓力及心臟肥厚程度比較 卡托普利組和貝那普利組左室舒張末期壓力、全心重量/體重、左室重量/體重較假手術組均顯著改善(P＜0.05);但卡托普利組和貝那普利上述指標差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組左室舒張末期壓力及心臟肥厚程度比較(n=60，±s)

表1 3組左室舒張末期壓力及心臟肥厚程度比較(n=60，±s)

與假手術組比較:1)P＜0.05

5.64±1.04 3.10±0.41 2.47±0.39卡托普利組 10.83±2.381) 3.89±0.651) 3.05±0.521)貝那普利組 11.15±2.241) 3.97±0.721) 2.98±0.551)體重假手術組組別 左室舒張末期壓力(mmHg) 全心重量/體重 左室重量/

2.2 3組血清MMP-2水平比較 卡托普利組〔(609.7±110.9)ng/ml〕和貝那普利組血清 MMP-2水平〔(620.1±127.3)ng/ml〕較假手術組〔(423.4 ±89.6)ng/ml〕均顯著改善(P＜0.05);但卡托普利組和貝那普利組差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

心肌梗死后心肌重塑主要依賴于心肌細胞外基質改變，其于心肌組織內沉積導致心肌纖維化及心室擴張變形〔6，7〕;而MMP作為一類近年來發現的細胞外基質蛋白水解酶，依靠鋅、鈣離子發揮基質降解作用;MMP-2主要降解底物為膠原，在膠原纖維降解過程中發揮啟動作用。國內外研究證實〔8，9〕，心肌細胞外基質減少在心肌梗死后心室重構發生發展過程中發揮關鍵作用。同時血管緊張素Ⅱ刺激腫瘤壞死因子(TNF)-α，誘導內皮細胞MMP-2分泌水平提高這一現象亦被證實〔10〕。

本次研究結果提示卡托普利、貝那普利均對心肌梗死后心室功能及重構具有改善作用，同時MMP-2參與到心肌梗死后心室重構進程中;兩種藥物在心肌梗死后心室重構治療效果方面無明顯差別。

1 Framz S，Hu K，Bayer B，et al.Absence of NF-kappa B subunit p50 improves heart failure after myocardial infarction〔J〕.FASEB J，2006;20(11):1918-20.

2 王 偉，牛 凡，宋 潔.貝那普利及卡托普利對大鼠心肌梗死后心室重構及基質金屬蛋白酶-2表達的影響〔J〕.中西醫結合心腦血管病雜志，2008;6(3):294-5.

3 Matsusaka H，Kinuagawa S.Angiotensin II type 1 receptor blocker attenuates exacerbated left ventricular remodeling and failure in diabetes-associated myocardial infarction〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol，2006;48(3):95-102.

4 符麗娟，王洪新，包翠芬.貝那普利對糖尿病大鼠心肌細胞凋亡及左心室重構的影響〔J〕.中國藥理學與毒理學雜志，2010;24(3):185-6.

5 Arenas IA，Xu Y，Lopez-Jararnillo P，et al.Angiotensin lI-induced MMP-2 release from endothelial cells is mediated by TNF-alpha〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol，2004;286(4):C779-C784.

6 鄧根群，李永旺.基質金屬蛋白酶及其組織抑制劑在急性心肌梗死后左室重溝中的作用〔J〕.心學管病學進展，2004;25(6):456-60.

7 張 斌，陳江斌，熊 蓉，等.纈沙坦和貝那普利干預對腎性高血壓大鼠心室重構的影響〔J〕.疑難病雜志，2011;10(1):47-8.

8 Chrysant SG，Chrysant C，Shiraz M.The treatment of cardiovascular disease continuum:focus on prevention and RAS blockade〔J〕.Curr Clin Pharmacol，2010;5(2):89-95.

9 SiwghVP，Le B，Khode R，et al.Intracellular angiotensin II production in diabetic rats is correlated with cardiomyocyte apoptosis，oxidative stress and cardiac fibrosis〔J〕.Diabetes，2008;57(12):3297-306.

10 Akazawa H，Yasuda N，Komuro I.Mechanisms and functions of agonistindependent activation in the angiotensin II type 1 receptor〔J〕.Mol Cell Endocrine，2009;302(2):140-7.