EGFR-TKIs治療晚期非小細胞肺癌獲益后出現緩慢進展的治療選擇：附32例病例總結

林琳 王彬 郝學志 邢鐠元 李峻嶺 張湘茹 石遠凱

肺癌是全球范圍內腫瘤相關死亡的第一位死因，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占85%[1,2]。初診時，大約70%的NSCLC患者屬于局部晚期或已發生遠地轉移，含鉑方案的聯合化療可以延長生存，改善癥狀，中位生存時間在8個月-10個月[3]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）上市之后，迅速成為晚期NSCLC特別是腺癌不可或缺的治療方法，明顯改善了部分患者的預后和生存，在存在EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者中更是取得了優于化療的治療療效[4,5]。

然而，對于初次接受EGFR-TKIs治療有效的患者，在治療過程中不可避免會出現因耐藥而導致的治療失敗。有學者將EGFR-TKIs治療失敗分為三種類型，即腫瘤爆發式進展、腫瘤緩慢進展及腫瘤局部進展[6]。目前，對于EGFR-TKIs耐藥后的治療并無指南共識，治療多以化療為主，也有患者二次接受EGFR-TKIs藥物治療的報道[7]。對于合并孤立腦轉移或骨轉移的患者，亦有繼續EGFR-TKIs治療同時聯合局部放療的報道[8]。本文通過回顧性分析我院內科接受EGFR-TKIs治療后發生腫瘤緩慢進展的晚期NSCLC患者的臨床資料，結合文獻，觀察治療進展后的患者繼續服用EGFR-TIKs或改行化療的不同治療療效，為今后的治療提供更多的信息和選擇。

1 材料與方法

1.1 病例收集 回顧性分析中國醫學科學院腫瘤醫院自2003年9月-2011年12月就診的晚期NSCLC患者的臨床資料，選擇EGFR-TKIs治療有效且治療持續時間超過6個月，腫瘤發生進展，但是與EGFR-TKIs初始治療時相比，腫瘤負荷進展不明顯，且沒有明顯臨床癥狀的患者，定義為腫瘤緩慢進展。選取其中繼續維持EGFRTKIs原藥治療，后續無化療或改行化療，后續不再接受EGFR-TKIs藥物再次治療的患者資料，共計32例。

1.2 患者特征 維持原EGFR-TKIs藥物治療組（continued treatment ）16例，中位年齡58歲（38歲-72歲）；男性9例，女性7例；全部為IV期患者；腺癌15例，鱗癌1例；行為狀態ECOG評分1分-2分，其中ECOG 1分15例，ECOG 2分1例；服用易瑞沙10例，特羅凱6例；存在外顯子19突變3例，外顯子21突變3例，10例基因情況不明；一線及二線EGFR-TKIs治療者13例，三線及以上者3例；中位治療持續有效時間14.0個月（6.1個月-29.0個月）。換行化療組（switching chemotherapy）16例，中位年齡59歲（43歲-76歲）；男性7例，女性9例；全部為IV期患者；全部為腺癌；行為狀態ECOG評分1分-2分，其中ECOG 1分13例，ECOG 2分3例；服用易瑞沙10例，特羅凱6例；存在外顯子19突變4例，外顯子21突變1例，11例基因情況不明；一線及二線EGFR-TKIs治療者12例，三線及以上者4例；中位治療持續有效時間16.0個月（8.2個月-26.0個月）。一般臨床資料見表1。

1.3 隨診和統計方法 隨診截止至2013年5月20日。統計分析采用SPSS 17.0軟件，使用Kaplan-Merier法計算生存時間和生存率，繪制生存曲線。

2 結果

2.1 治療方法 所有維持EGFR-TKIs治療患者均繼續原藥治療，吉非替尼用法250 mg/d，特羅凱150 mg/d，仍保持每8周復查1次，觀察病情變化。換行化療患者的治療方案中包含培美曲塞、吉西他濱、多西他賽、卡鉑、奈達鉑、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等藥物。患者每2周期化療后復查1次，評價療效。如果達到完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）或穩定（stable disease, SD），根據患者的意愿和體力狀況，可以繼續維持化療，否則結束治療；疾病再次進展后換方案繼續化療。

2.2 評價指標

2.2.1 化療組近期療效及無進展生存 療效評價采用RECIST實體腫瘤評價標準，包括CR、PR、SD和PD。無進展生存（progression free survival, PFS）定義為化療開始至腫瘤進展的時間。

2.2.2 觀察兩組患者的總生存（overall survival, OS） 生存期定義為EGFR-TKIs治療進展至患者死亡的時間。

2.3 化療組近期療效及無進展生存 全部患者未出現CR病例。PR 7例（43.75%），SD 7例（43.75%），PD 2例（12.5%），總的臨床獲益率（CR+PR+SD）為87.5%。中位無進展生存期4.7個月（1.4個月-19.3個月）。

2.4 總生存 患者末次隨診為2013年5月20日，至末次隨診，無失隨。目前維持治療組12例患者存活，中位生存時間36.0個月。化療組2例患者尚未出現疾病進展，8例患者存活，中位生存時間15.5個月（圖1）。

表 1 患者特征Tab 1 Basic characteristics of the patients

圖 1 不同治療組總生存Fig 1 Overall survival of two groups

2.5 毒性反應 繼續EGFR-TKIs治療的患者耐受性良好，不良反應較輕，包括1度-2度皮疹6例，3例患者出現間斷性腹瀉，對癥處理后可完全緩解。2例患者出現一過性肝功能損傷，經治療后好轉，未出現因不良反應停藥的患者。改行化療的患者出現的毒性反應包括骨髓抑制，3度-4度骨髓抑制發生率為40%-50%，1度-2度胃腸道反應80%，偶見肝功能損傷、乏力、脫發等，均可耐受，無化療相關死亡發生。經對癥處理后完全緩解。

3 討論

EGFR-TKIs治療失敗的晚期NSCLC的治療是目前研究的焦點和熱點，但是仍未取得共識。而且，因為EGFR-TKIs治療失敗的模式缺乏明確的定義，所以對于不同類型的進展方式的后續治療也存在較大的差異。因此，筆者認為，將EGFR-TKIs治療失敗患者按不同類型分別對待，進行個體化治療十分必要。

本研究回顧性分析了32例EGFR-TKIs治療后緩慢進展的晚期NSCLC患者的臨床資料，分別剔除化療或二次EGFR-TKIs治療的影響，僅關注于EGFR-TKIs治療或化療本身的作用。可以看到，在基線水平，兩組患者在各個方面的情況都是基本均衡的，在疾病進展以后，通過不同的治療，結果發現，盡管EGFR-TKIs維持治療不能阻止腫瘤的進一步進展，但是腫瘤進展是緩慢而可控的，其中位生存時間達到了36個月。Asami[9]的研究提示，對于存在基因敏感突變的易瑞沙治療失敗患者，繼續采用易瑞沙治療，中位生存時間為14.3個月，可以獲得較長時間的臨床生存獲益。與該研究相比，本研究的結果似乎更好，這可能是因為我們只選擇了疾病緩慢進展的晚期NSCLC患者加以研究；而對于疾病爆發式進展的患者，EGFR-TKIs藥物維持治療是否適合還有待于進一步的研究證實。另外，對于那些觀察病灶控制良好，但因為出現骨轉移或腦轉移導致進展的患者，其治療模式也期待進一步的研究給出答案。在化療組，臨床有效率達到43.75%，中位PFS為4.7個月，與臨床上廣泛應用的有效的一線NSCLC治療方案療效相似[10,11]，也提示我們在EGFR-TKIs治療失敗后，化療，特別是聯合其他靶向藥物的化療，也可以發揮很好的治療作用。有研究[7]關注于初始EGFR-TKIs治療耐藥后再次使用EGFR-TKIs的療效，結果發現，再次使用EGFR-TKIs治療的有效率為21.7%，疾病控制率為65.2%。這樣的研究提醒臨床醫生，在化療后，再次選擇EGFR-TKIs治療，對既往治療有效的患者，可能帶來進一步的生存獲益。

在這項回顧性研究中可以看到，與治療失敗后僅接受化療相比，即使單純繼續EGFR-TKIs治療，患者也能獲得更久的生存獲益，因此，對于那些既往EGFR-TKIs治療有效時間長，腫瘤進展不明顯且沒有明顯臨床癥狀的患者，適當延長EGFR-TKIs的治療時間，或者在化療基礎上合并EGFR-TKIs治療，或者化療后再次選擇EGFRTKIs治療都將是可行的選擇。

本研究為回顧性研究，病例數較少，得到的結論可能不夠全面。但是我們可以從中看到EGFR-TKIs藥物治療帶給患者的生存獲益，為醫生的臨床工作提供一定的治療信息。目前已有的研究均為小樣本的回顧性分析，我們期待更大樣本量的前瞻性研究結果進一步證實。