低劑量螺旋CT肺癌篩查研究進展

任冠華 范亞光 綜述 趙永成 周清華 審校

1 肺癌篩查基本現狀

1.1 肺癌篩查的必要性 肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤，其死亡是癌相關死亡的首位原因，2008年肺癌的發病和死亡分別占所有癌癥發病和死亡的12.7%和18.2%[1]。在中國，無論是男性還是女性，城市或鄉村，肺癌死亡率居癌癥死亡的首位[2]。早期肺癌并沒有明顯的臨床癥狀，而大部分患者在有臨床癥狀時才去就診，但病變確診后，基本為中晚期肺癌，而其中僅有不到25%的患者適合手術治療[3]，確診的肺癌病例的5年生存率很低[4]。

吸煙是肺癌最重要的危險因素，中國男性75.04%的肺癌死亡可歸因于吸煙[5]?？責熓欠伟┮患夘A防的重要內容。但目前我國的控煙效果并不理想，短時間內煙草流行率不會明顯下降。此外，長期吸煙者戒煙后肺癌發病危險仍高于從不吸煙者[6]。因此，作為肺癌的二級預防措施，肺癌的篩查和早期診斷對于改善肺癌生存，降低死亡率具有重要意義。

1.2 肺癌篩查高危人群的選擇 肺癌篩查主要在高危人群中進行。目前各研究對高危人群的入選標準并不一致，主要是根據年齡和吸煙情況。在法國的Blanchon等[7]肺癌篩查研究中，研究對象為50歲-75歲的無癥狀，且當前吸煙（每天吸煙大于15支，持續20年）或者之前有吸煙史（戒煙不超過15年）的男性或者女性人群。而在紐約ELCAP項目中，研究對象為年齡60歲以上，吸煙史為10包/年的人群[8]。

PLCO肺癌研究通過Logistic回歸模型，模擬年齡、性別、種族、教育水平、BMI指數、家族史、吸煙史等多個影響因素，模型中還考慮了性別種族間的交互作用。研究顯示PLCO的人群選擇模型較NLST的納入標準的靈敏度和陽性預測值均獲得改善。因此，肺癌高危人群模型可能有助于更準確的篩查高危人群，未來危險預測模型的建立可能需要考慮年齡和吸煙外更多的因素，如家族史等[9,10]。英國2012年開展的肺癌篩查研究采用的模型為LLP（利物浦）風險模型[11]，模型不僅考慮了吸煙情況而且整合了年齡、性別、職業暴露等危險因素，研究對象的風險超過5%就會被納入標準進行篩查。

2 LDCT螺旋肺癌篩查

2.1 肺癌篩查背景 肺癌篩查開始于20世紀50年代，Mayo肺癌篩查項目（Mayo lung proLP）[12]是早期被認為最有權威性的研究，研究對胸片X線檢查（CXR）聯合痰細胞學檢查與非篩查組進行了比較，結果表明患者生存率有所提高，但并沒有發現兩組的肺癌死亡率存在統計學的差異[13]。胸片X線胸片檢查，敏感性和特異性不高，容易漏診或誤診；而痰細胞學檢查，僅對早期累及大氣管及支氣管的鱗癌較為敏感[14]。美國前列腺、肺、結直腸和卵巢癌篩查試驗（PLCO）結果顯示：在隨訪13年后，X線胸片和常規治療組的肺癌累積發病率分別為20.1/10,000人年和19.2/10,000人年，相對危險度為1.05（95%CI: 0.98-1.12），提示年度性胸片篩查不能降低肺癌死亡率[15]。另外肺癌早期標志物也是目前研究的熱點，但目前絕大部分早期肺癌標志物缺乏前瞻性研究和隨機對照試驗的驗證，尚不能應用于人群的篩查。

90年代Naildich等提出了用低劑量螺旋CT（low-dose spiral CT, LDCT）作為肺癌篩查的新方法。研究表明放射線劑量與管電流成線性關系，低劑量即在其他參數不變的情況下，降低管電流，從而降低放射劑量。由于肺組織本身的天然高度對比度和對X線的低吸收性，肺部的低劑量螺旋CT篩查是完全可能的[16]。

2.2 LDCT肺癌篩查效果 自20世紀90年代以來，利用低劑量螺旋CT進行肺癌的篩查研究廣泛開展。早期的研究設計為無對照的隊列研究，主要為評價低劑量螺旋CT對早期肺癌的檢出能力和檢出肺癌的生存情況。有研究表明，低劑量螺旋CT的篩查陽性率為X線胸片的3倍，檢出肺癌能力為X線胸片的4倍，檢出I期肺癌能力為X線胸片的6倍[17]。低劑量螺旋CT篩查檢出的肺癌病人生存也顯著改善，國際早期肺癌合作研究組（I-ELCAP）低劑量螺旋CT篩查的結果顯示，臨床I期肺癌的10年生存率可達88%，而經過手術治療的I期病例的10年生存率則達到92%[18]，作者因此認為低劑量螺旋CT可避免80%肺癌的死亡但由于該試驗并非隨機對照試驗，學者對結果的可靠性提出了質疑。2007年Bach等[19]的研究發現單純的LDCT肺癌篩檢在肺癌診斷和肺癌切除上明顯高于預期值（144 vs 44.5；109 vs 10.9），結果有統計學意義；但LDCT肺癌篩查在降低肺癌的惡化和減少肺癌死亡上并沒有明顯效果。

就循證醫學角度而言，隨機對照試驗是評價肺癌篩查效果的證據最強的研究方法。DANTE等[20,21]肺癌篩查研究中雖然篩查有利于肺癌的檢出，但該試驗并沒有得到LDCT篩查能夠降低肺癌死亡率的預期結果。同時期歐洲進行的幾項肺癌隨機對照篩查試驗均是將篩查組與非篩查群進行比較來驗證肺癌篩檢是否能夠降低肺癌的死亡率。ITALUNG研究，丹麥進行的DLSCT肺癌隨機對照實驗，德國肺癌篩查研究（LUSI）[22-24]，均未得出CT篩查能夠減少肺癌死亡率的證據，這是由于樣本量較小，其統計學效力不足以檢出肺癌死亡率的降低。

隨機對照實驗中，研究樣本量較大的是NELSON研究[25]和美國肺癌篩查實驗（NLST）[26]。NELSON研究中將LDCT組與常規護理組比較，隨訪達到10年，到目前為止NELSON最終的死亡率分析結果還未公布。NLST試驗隨訪均數為6.5年，涉及人數為53,454人，LDCT篩查組肺癌死亡率為247人/10萬人年，CXR篩查組為309人/10萬人年，統計結果顯示LDCT篩查組比CXR篩查能夠降低20%的肺癌死亡率（RR=0.8; 95%CI: 0.73-0.93），總死亡率降低6.7%（RR=0.93; 95%CI: 0.86-0.99）總死亡率降低的主要原因是肺癌死亡減少導致的。研究中發現，要減少1例肺癌死亡需要篩查的人數為320人。這是首次發現的LDCT篩查能夠降低肺癌率的證據。

2.3 LDCT篩檢存在的問題

2.3.1 假陽性 LDCT肺癌篩查能夠有效地發現I期肺癌及非小細胞肺癌，但是LDCT篩查在發現惡性結節的同時，也檢出了大量良性和性質難以確定的結節，導致了很高的假陽性率。很多假陽性結節需要接受進一步的侵襲性檢查，此外也增加了受試者的焦慮心理。Meta分析顯示6個隨機對照實驗基線篩查中干預組的假陽性的危險為對照組的3.1倍[27]。

較高的假陽性率是多數的研究面臨的共同的問題。另外大多數研究僅給出了第一輪的篩查結果，在NLST試驗中三輪肺結節篩查陽性率分別為27.3%、27.9%和16.8%，總的陽性篩查率為24.2%（CXR組為6.95%）。但是陽性結果中有96.4%為假陽性[26]。

研究顯示過高篩查陽性率越高，人群所體驗的不舒適感越強烈，同時也越容易焦慮[28]。van den Bergh等[29]通過調查問卷的方式來研究不確定性的篩查結果是否會影響受試者短期健康生命質量（HRQoL）。研究發現在不確定的篩查結果得出的2個月后發現肺癌特異性痛苦感（Lung cancer-specific distress）明顯高于前2個基線調查時期。而在長期效應研究中發現這種焦慮或影響并未持續下去[30]。目前并沒有研究顯示肺癌篩查陽性與否能影響研究對象的生存質量。研究者并沒有發現知情同意的研究者與沒做出知情同意者之間的HRQoL存在差別[31]。

2.3.2 過度診斷 日本一項肺癌篩查研究中用檢測和發生率的方法估計了LDCT肺癌篩檢和CXR篩檢的靈敏度和特異度。檢測方法計算的LDCT組靈敏度為88.9%，特異度為92.6%，相對于CXR組為78.3%和97%；但是用發生率的方法得出LDCT組的靈敏度為79.5%，CXR為86.5%，這表明過度診斷在LDCT篩查中起到了一定的作用[32]。

Bach等[19]在評估LDCT篩查的結果時得出：3,246例篩查者中，肺癌篩查確診了144例肺癌患者，而模型預期僅有44.5例（P＜0.001）；109例患者進行肺結節切除，預期值為10.9（P＜0.001）；而篩查對進展期的肺癌以及肺癌死亡情況沒有明顯作用（P=0.9）。LDCT篩查的過度診斷增加了肺癌的檢出率，同時也增加了肺結節的切除率。

估計過度診斷的作用最可靠的方法是長期的隨機對照實驗（RCT），對平行對照組的長期隨訪，可以將各組的發病率進行比較[33,34]。Mayo肺癌研究中篩檢組有206人被診斷，對照組有160人，篩檢組比對照組篩檢人數高出22%，作者認為高出的病例為無癥狀的肺結節患者。Marcus等[35]文章指出如果LDCT篩查有更高的靈敏度，那么LDCT篩查所導致的過度診斷率應該更高。然而在NLST中兩組診斷例數僅有13%的差別，鑒于隨訪時間較短目前還不能得出過度診斷是否真的存在差異，同時PLCO中也發現篩查組與對照組僅有4.6%的差異，這遠低于研究預期值[33]，目前的數據沒有說明過度診斷的作用和危害。2.3.3 LDCT篩檢的輻射風險 LDCT肺癌篩檢另外一個有害因素是輻射暴露。LDCT的劑量比普通CT要低，但是受檢個體要經歷幾輪的小劑量照射，這種小劑量照射的風險對研究對象的遠期效應并沒有精確的定量估計，并且輻射和吸煙的交互影響能夠增加患癌風險[36]。2008年美國癌癥研究所的研究[37]顯示篩檢所帶來的死亡率的減少大于輻射帶來的危害，但當LDCT應用于一般人群時，增加的癌癥人數是不可忽略的。

LDCT肺癌篩檢中，不同個體間所接受的劑量并不完全相同，因為篩查結果不確定的個體，就需要重復進行LDCT篩查或者更高劑量的CT篩查。另外不同研究中的儀器設定的不同，也使肺癌高危人群接受的劑量大不相同，因此不同個體的受照劑量的估計是目前面臨應解決的一個問題。

2.4 肺結節的檢查與處理 肺結節的診斷主要是根據其大小和水平，來進一步判斷是否需要做下一步的肺癌診斷以及是否需要進行重復的LDCT篩查。隨機對照實驗中，基線肺結節的篩查率一般為2%-30%，隊列研究中一般為5%到51%[23]。在NLST研究中新生結節≥4mm時定義為篩查陽性，而在NELSON中新生結節＞500 mm3時被認為是篩查陽性，目前對結節的判斷和處理各個研究不盡相同。不同篩查研究中結節的處理原則[20]見表1。

另外，NELSON試驗研究中首次加入了體積倍增時間（VDT）用來輔助判斷肺結節的處理。VDT軟件的使用減少了人為判斷因素的偏倚，這是以后隨機對照試驗值得借鑒的地方。

2.5 LDCT篩檢對吸煙的影響 經歷LDCT肺癌篩查的患者，可能會繼續吸煙或者選擇性吸煙，這或許是為克服對篩檢的結果的不安造成的。不過目前并沒有足夠證據證明LDCT篩檢能夠影響戒煙率。NELSON實驗中對550名男性吸煙者并且檢查陰性的研究對象進行了問卷調查與440名結果不確定的男性吸煙者的調查結果進行比較，二者在戒煙上沒有明顯差異（P=0.26）[38]。但也有一些非對比性的研究顯示，研究對象接受LDCT肺癌篩檢能夠對這些吸煙人群的戒煙產生一定的好處。這些研究顯示通過LDCT肺癌篩檢，吸煙者接受LDCT篩查后戒煙情況均有所提高，戒煙率均在10%以上[39]，而CT篩檢結果異?；蛘吒叨葢岩傻难芯繉ο蠼錈熉矢遊40]。

2.6 LDCT篩檢的成本效益 LDCT篩查相對于非篩查減少了大量的肺癌死亡。為挽救一條生命或者增加生命質量調整年并不確定，CT篩查肺癌的成本效益并不確定。到目前為止，只有高危人群即現在吸煙者或者有吸煙史的人群被選入研究中，但是在吸煙者的一生中僅有11%的女性和17%的男性吸煙者被診斷為肺癌。高危人群以及篩查時間間隔的分層篩選，有助于降低假陽性率，這也許會有助于分析肺癌風險增加肺癌的成本效益[41]。

Goulart等[42]根據國民健康訪問調查數據及NLST的結果，對LDCT篩查的經濟學分析，發現當美國符合LDCT篩查標準的高危人群參與率為50%-70%時，將增加13億或者20億的支出，參與率為75%時，每年將會減少8,100例肺癌患者過早死亡，使用LDCT肺癌篩檢來避免1例肺癌死亡的成本是240,000美元成本效益率隨模型變化范圍很大，ELCAP的數據被納入一個決策分析模型，來比較LDCT篩查與非篩查結果。單純的基線LDCT篩查的成本效益率為避免一人死亡肺癌所需成本為2,500美元，只有當過度診斷的可能性大于50%時，成本效益率才會超過50,000美元/每人[43]。相比之下澳大利亞年齡在60歲-64歲的男性成本效益模型（肺癌發病率為552/10萬人年），顯示成本效益率為57,325 AU/LY（life-year），生命質量調整年為105,090 AU，女性為51,001 AU和88,583 AU[44]。美國就目前的數據估計LDCT肺癌篩檢每年能夠潛在地避免8,000-12,000例肺癌患者的死亡[45]，但過高的成本必然會讓政府重新考慮它的實際應用價值，這個弊端必然也會限制LDCT的應用。

3 LDCT肺癌篩查指南

在NLST研究證實低劑量螺旋CT可降低肺癌死亡率之前，醫學組織并不推薦肺癌的人群篩查。NLST研究結果發布以后，各醫學組織也相應更新了肺癌篩查指南的內容。

美國癌癥組織（American Cancer Society, ACS）[46]建議在進行首次肺癌篩查時，肺癌篩查者、臨床醫生以及治療中心在評估肺癌篩查對象時應該考慮LDCT篩查的優勢，不確定性以及危害；建議LDCT篩查的高危人群為55歲-74歲的現在吸煙或之前吸煙者（戒煙不超過15年）其中吸煙量為30包/每年。美國肺癌協會（American Lung Association, ALA）[47]除建議使用NLST篩查標準外，還提出戒煙并不能夠避免肺癌風險，篩查不應被視為戒煙的替代品，篩查并不能檢出所有肺癌，篩查的目的是預防肺癌；篩查過程中應告知篩查者LDCT篩查的利弊，風險以及成本，同時應該形成肺癌篩查公共衛生資料協助醫生和篩查者間的交流。美國胸外科協會（American Association for Thoracic Surgery, AATS）[48]則呼吁，肺癌長期患者應每年進行LDCT篩查以檢測第二原發性肺癌直到79歲，并建議如果人群5年的累積患肺癌風險大于5%時，就應該從50歲開始篩查。美國胸內科醫師學會（American College of Chest Physicians, ACCP）[49]認為LDCT篩查是個復雜而相互影響的過程，目前的重點應放在如何使篩查更廣泛的應用上。美國癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[50]從患者的角度對什么樣的人應該篩查，篩查的風險，以及篩查流程的給出指導。各肺癌組織篩查指南的共同點都是為了將LDCT更有效的應用于肺癌防治。但截至到目前，美國預防服務工作組（USPSTF）尚未更新其肺癌篩查指南。

表 1 三組不同篩查試驗中結節處理原則Tab 1 Nodules management principles in three groups of different screening trials

4 問題與展望

NLST得出的LDCT肺癌篩查降低20%肺癌死亡的結果結束了多年來能否降低肺癌死亡率的爭議，這項研究在肺癌篩查和早期診斷領域具有里程碑式的意義?；贜LST的結果，多個醫學組織已經修正了肺癌篩查的指南。但低劑量螺旋CT篩查仍有一些問題需要進一步研究，如哪些人群最能從篩查中獲益？篩查頻率降低是否會影響篩查的效果？高危人群及個體需要接受多少次篩查？此外，過高的假陽性和成本效益也是在制定肺癌篩查政策前需要考慮的問題。

我們相信，隨著LDCT肺癌篩查方法的不斷完善，分子生物學的發展及新的敏感且特異的肺癌篩查早診標志物在肺癌早期診斷中的應用，以及低劑量螺旋CT與分子標志物在肺癌篩查早診中的聯合應用，必將為肺癌的篩查和早診帶來新的希望。