蘋果酸舒尼替尼治療多次復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌療效與安全性分析

邢鐠元 李峻嶺 石遠(yuǎn)凱

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，其發(fā)病率約占肺癌總發(fā)病的75%-80%。初診時(shí)約60%已為晚期，無法徹底治愈，因此需要經(jīng)歷較長期的臨床治療以達(dá)到延長生存時(shí)間的目的。雖然近十年隨著分子靶向藥物的發(fā)展，晚期NSCLC患者的生存得到明顯改善，但是對(duì)于部分無明確治療靶點(diǎn)或多程治療后復(fù)發(fā)的患者，仍然需要繼續(xù)積極尋找新的、有效的治療手段。

蘋果酸舒尼替尼（sunitinib, sutent）一種新型吲哚酮類口服、選擇性多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，除抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-1, 2, 3、血小板源性生長因子受體（platelet derived growth factor receptor, PDGFR）-α, β的活性外，同時(shí)也抑制幾種其他相關(guān)的酪氨酸激酶的活性[1-5]，具有抗血管生成和抗腫瘤活性的雙重作用。臨床前期研究[2,3]提示，舒尼替尼能夠有效的抑制人類NSCLC異種移植模型的生長。多項(xiàng)臨床研究評(píng)估了舒尼替尼在晚期NSCLC治療中的作用，初步顯示其在多線治療后的晚期NSCLC中仍能夠取得一定療效、改善患者生存，且毒性可耐受，為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期NSCLC提供了一種新的治療選擇。本文回顧性分析了2011年1月-2012年12月間中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治的17例接受單藥舒尼替尼治療的復(fù)發(fā)/難治性晚期NSCLC患者臨床病理資料，希望能夠?yàn)楹罄m(xù)臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月-2012年12月我科室收治17例經(jīng)過多線治療進(jìn)展的晚期NSCLC患者，給予單藥舒尼替尼（37.5 mg/d）治療。全部患者臨床病理資料完整，按計(jì)劃定期隨訪至影像學(xué)評(píng)估為進(jìn)展。17例患者中男性8例，女性9例；年齡范圍37歲-72歲，中位年齡53歲；ECOG 0分-1分；吸煙7例，不吸煙10例；全組患者治療前臨床分期均為IV期；病理類型13例為腺癌，1例為腺鱗癌，1例為NSCLC未分型，1例為大細(xì)胞癌，1例為肉瘤樣癌；患者既往接受過3線-8線方案的全身治療，中位既往接受過4線方案治療；15例患者接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療；11例EGFR基因狀況不明確，6例接受過EGFR基因檢測(cè)，其中敏感突變型2例，野生型4例；主要轉(zhuǎn)移部位包括肺（11/17,64.7%）、腦（7/17, 41.2%）、骨（6/17, 35.3%）、肝臟（3/17, 17.6%）、腎上腺（4/17, 23.5%）、其他（12/17,70.6%）。既往化療中含有吉西他濱13例（76.5%）、培美曲賽14例（82.4%）、多西他賽10例（58.8%）、紫杉醇7例（41.2%）、順鉑16例（94.1%）、卡鉑11例（64.7%）、其它化療藥物9例（52.9%）（表1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案設(shè)計(jì) 治療藥物為蘋果酸舒尼替尼，初始劑量37.5 mg/d，口服，4周為1治療周期。藥物劑量根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，首次減量為25 mg/d，第2次減量劑量可調(diào)整為12.5 mg/d。在治療階段，患者能夠每4周接受1次治療訪視，用藥4周后進(jìn)行首次基于療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）的影像學(xué)（CT/MRI）評(píng)估，之后每8周接受1次基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)（CT/MRI）評(píng)估。患者均定期進(jìn)行腫瘤評(píng)估直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展，隨后進(jìn)行生存隨訪直至死亡、失訪。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效的客觀判斷標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)定，觀察指標(biāo)包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease, PD），客觀有效率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）。無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）定義為從首次給藥至有客觀證據(jù)證實(shí)的疾病進(jìn)展的時(shí)間。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按NCI-CTC（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria）3.0版本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本組數(shù)據(jù)使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及生存結(jié)果 2011年1月-2012年12月17例患者接受治療時(shí)間為4周-36周，平均12.9周，中位治療10周，2例（11.8%）患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)減量，其中1例減量至25 mg/d，1例多次減量至12.5 mg/d。全組患者均可進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估。PR 1例（5.9%），SD 7例（41.2%），PD 9例（52.9%），ORR（CR+PR）5.9%，DCR（CR+PR+SD）47.1%。隨訪時(shí)間截至2013年4月30日，中位隨訪時(shí)間8個(gè)月（3個(gè)月-26個(gè)月），中位PFS為4.4個(gè)月（圖1）。總生存期隨訪全組5例（29.4%）患者因腫瘤進(jìn)展死亡，12例（70.6%）患者生存。

2.2 不良反應(yīng) 本組患者使用單藥舒尼替尼治療主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低、血小板計(jì)數(shù)減低、乏力、手足皮膚反應(yīng)等，3級(jí)/4級(jí)不良反應(yīng)少見，多為1級(jí)/2級(jí)不良反應(yīng)（表2）。

3 討論

蘋果酸舒尼替尼是新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，理論上講它能夠從多環(huán)節(jié)抑制腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤微環(huán)境形成，彌補(bǔ)了使用單靶點(diǎn)藥物后其他通路上的腫瘤逃逸。但是由于多方面因素限制，目前尚無多靶點(diǎn)藥物能夠被批準(zhǔn)用于NSCLC，僅限于臨床研究[6-15]。目前進(jìn)行的多項(xiàng)舒尼替尼單藥治療晚期NSCLC臨床研究結(jié)果顯示患者獲得的ORR為1.6%-11.1%，PFS為9.4周-12.1周，OS為23.4周-26周。種族、性別、吸煙狀況、EGFR/KRAS基因狀態(tài)等因素均與療效及預(yù)后無明顯相關(guān)性。一項(xiàng)舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比單藥厄洛替尼二/三線治療NSCLC的II期臨床試驗(yàn)（SUN1058）進(jìn)行了生物標(biāo)志物分析：在組織學(xué)標(biāo)本指標(biāo)中，PDGFRα mRNA低表達(dá)患者的療效優(yōu)于PDGFRα mRNA高表達(dá)的患者（HR=0.386,P＜0.05）；在血清蛋白分子標(biāo)志物檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)類似sVEGFR-3、sVEGFR-2以及VEGFC水平的變化與舒尼替尼療效的相關(guān)性，譬如90%疾病獲得控制的患者基礎(chǔ)血漿sVEGFR-3水平＜51,200 pg/mL。其他實(shí)體瘤的臨床研究[17]中也驗(yàn)證了sVEGFR-3有可能成為抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑療效判定的潛在生物標(biāo)志物。

表 1 患者基線特征Tab 1 Baseline demographic and disease characteristics

圖 1 患者無進(jìn)展生存時(shí)間的生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of progression-free survival (PFS)of patients

表 2 常見不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 2 Incidence of the common treatment-related adverse events

舒尼替尼給藥方式主要有兩種：①50 mg/d，連續(xù)服藥4周，休息2周；②37.5 mg/d，連續(xù)服藥。從所得結(jié)果看出，兩種給藥方式mPFS相似，前者獲得了較好的ORR，后者在中位總生存（median overall survival, mOS）上更具優(yōu)勢(shì)且耐受性更好。本組病例均為多線治療后、缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案、體力狀況良好的晚期NSCLC患者，采用舒尼替尼37.5 mg，qd，不間斷服藥的探索性治療。從近期療效上看，雖然本組病例為多線治療后，但是ORR為5.88%，DCR為47.1%，與既往研究相仿，可能得益于患者治療前仍然保持著良好的體力狀態(tài)。毒性反應(yīng)中最嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的是手足皮膚反應(yīng)（handfoot skin reaction, HFSR），并且成為影響患者醫(yī)從性的主要原因。本組研究中全部等級(jí)的HFSR發(fā)生率為41.2%（42.9%為II級(jí)），3級(jí)/4級(jí)HFSR發(fā)生率為5.9%（1/17），這例患者因合并3級(jí)HFSR而2次調(diào)整藥物劑量。美國學(xué)者針對(duì)多靶點(diǎn)藥物引起的HFSR進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果提示HFSR能夠明顯影響患者生活質(zhì)量（health-related quality of life, HRQoL）[12]。乏力是本組病例中發(fā)生率最高的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但75%為1級(jí)，未對(duì)患者生活質(zhì)量及治療造成明顯影響。可能由于既往多線治療影響，血液學(xué)毒性發(fā)生概率與既往隨機(jī)研究相比較略高，但均可耐受。因?yàn)槭婺崽婺岵涣挤磻?yīng)進(jìn)行藥物減量的發(fā)生頻率為17.6%（3/17）。

除舒尼替尼單藥治療外，近期報(bào)告的幾項(xiàng)臨床研究[11,13-17]結(jié)果提示與單靶點(diǎn)藥物或化療聯(lián)合在二/三線治療晚期NSCLC能夠取得更好的療效，但是毒性反應(yīng)似乎較單藥明顯，因此對(duì)于體力狀況允許的患者我們亦可以考慮聯(lián)合治療。其中入組病例數(shù)最多的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)III期研究SUN1087最新結(jié)果顯示，舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼在PFS（3.6個(gè)月 vs 2.0個(gè)月，P=0.002,3）及ORR（10.6% vs 6.9%, P=0.047,1）上均優(yōu)于單藥厄洛替尼，兩組OS未看到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（9.0個(gè)月 vs 8.5個(gè)月，P=0.138,8）。由于這項(xiàng)研究開始較早，未根據(jù)EGFR基因突變狀況將患者進(jìn)一步分層，因此無法確定EGFR-TKIs優(yōu)勢(shì)人群是否同樣能夠從聯(lián)合治療中獲益，抑或是EGFR野生型患者獲益更多。

總之，以蘋果酸舒尼替尼為代表的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物治療NSCLC，在療效與耐受性、給藥劑量與時(shí)間的選擇、與傳統(tǒng)化療或單靶點(diǎn)藥物的聯(lián)合、藥物獲益優(yōu)勢(shì)人群等問題上仍然需要進(jìn)一步大樣本III期隨機(jī)臨床研究驗(yàn)證。