45例晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs治療獲益后出現(xiàn)孤立進(jìn)展后聯(lián)合局部治療的回顧性分析

張昕 王彬 林琳 郝學(xué)志 陳閃閃 李峻嶺 張湘茹 石遠(yuǎn)凱

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）是EGFR敏感突變肺癌患者的主要治療手段之一。這類患者應(yīng)用TKIs可以獲得約70%的客觀緩解率及約10個月的無進(jìn)展生存時間[1,2]。然而在接受一段時間的TKI治療后，幾乎所有患者會出現(xiàn)耐藥。TKIs耐藥后主要表現(xiàn)為三種模式，一種是爆發(fā)進(jìn)展，表現(xiàn)為疾病控制時間短，腫瘤負(fù)荷快速增加，以及患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀；第二種是腫瘤緩慢進(jìn)展，表現(xiàn)為疾病控制時間長，通常超過6個月，腫瘤負(fù)荷輕微增加，患者癥狀較為輕微；第三種是局部進(jìn)展，表現(xiàn)為孤立性病灶的進(jìn)展。對于不同部位孤立進(jìn)展的患者，NCCN指南中推薦了如手術(shù)、放療等局部治療的方法，同時建議繼續(xù)使用EGFR-TKIs。一些研究證實晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者在EGFR-TKIs治療受益后出現(xiàn)孤立進(jìn)展，在繼續(xù)全身TKIs治療的前提下進(jìn)行局部的治療，可延長患者的中位無進(jìn)展生存時間及總的生存時間。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 本研究回顧性分析了自2007年8月-2012年12月在醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科接受EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)孤立進(jìn)展接受局部治療的45例晚期NSCLC患者，其中男性患者16例，女性患者29例，中位年齡56.9歲（39歲-79歲），均為病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺腺癌。

1.2 治療方法 在患者初次接受EGFR-TKIs治療時，3例為一線治療，28例為二線治療，14例為三線治療。既往接受的化療藥包括：紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、長春瑞濱、順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等藥物。初次TKIs治療時，33例患者接受吉非替尼治療，11例患者接受厄洛替尼治療，1例接受?？颂婺嶂委煛Ｈ坎±邮茉贓GFR-TKIs治療后第一次復(fù)查時（治療后4周）都獲得了部分緩解（partial response, PR）或者病情穩(wěn)定（stable disease, SD）的療效。TKIs藥物均采用常規(guī)劑量，即吉非替尼250 mg，每日1次；厄洛替尼150 mg，每日1次；?？颂婺?25 mg，每日3次。本組患者出現(xiàn)孤立灶進(jìn)展時采用的局部治療為放療。

1.3 評價指標(biāo) 主要觀察患者接受后繼治療后取得的療效與無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）。將患者首次接受EGFR-TKIs治療至出現(xiàn)孤立灶進(jìn)展的PFS設(shè)為PFS1，將出現(xiàn)孤立進(jìn)展后繼續(xù)EGFR-TKIs治療同時聯(lián)合接受局部治療后取得的PFS設(shè)為PFS2。療效評價采用RECIST實體腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)。無進(jìn)展生存定義為治療開始至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或隨訪結(jié)束的時間。

1.4 隨診和統(tǒng)計學(xué)處理 隨診截止至2013年4月31日。中位隨訪時間為2.13年（0.19年-4.11年）。統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件，使用Kaplan-Merier法計算無進(jìn)展生存。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表 1 患者基線特征Tab 1 Basic characteristics of all patients

2 結(jié)果

45例患者用藥后到出現(xiàn)獨立病灶進(jìn)展的中位PFS1為11（4-59）個月。其中，23例（51%）患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）轉(zhuǎn)移，22例（49%）患者出現(xiàn)其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，分別為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例；骨轉(zhuǎn)移6例；腎上腺轉(zhuǎn)移5例；肝臟轉(zhuǎn)移3例。在出現(xiàn)獨立病灶進(jìn)展后，29例患者接受局部放療同時繼續(xù)原EGFR-TKIs藥物治療；16例患者接受局部放療并換用其他EGFR-TKIs藥物治療?；颊呋举Y料見表1。

45例患者在接受后繼治療后進(jìn)行療效評價，11例（24%）患者獲得PR，23例（51%）患者療效為SD， 11例（24%）進(jìn)展，PFS2為5.9個月。其中CNS轉(zhuǎn)移的23例患者療效PR者8例（35%），SD者12例（52%），3例（13%）進(jìn)展，PFS2為7.6個月。非CNS轉(zhuǎn)移的22例患者，療效PR者3例（14%），療效SD者11例（50%），8例（36%）疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），PFS2為4.1個月。發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者比非中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展者更能從聯(lián)合治療中獲益（P=0.017，圖1）。后繼治療采用放療聯(lián)合繼續(xù)EGFR-TKIs藥物的29例患者，16例（55%）患者療效為SD，6例（21%）療效為PR，7例（24%）為PD，PFS2為5.4個月。采用放療聯(lián)合其他EGFR-TKIs藥物治療的16例患者，8例（50%）療效為SD，5例（31%）療效為PR，3例（19%）為PD，PFS2為6.1個月。療效分析見表2。

表 2 療效評價Tab 2 Response of all patients

圖 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的PFS2Fig 1 PFS2 of CNS metastasis and No-CNS metastasis

3 討論

本回顧性研究顯示，局部放療聯(lián)合TKIs，可以延長出現(xiàn)孤立進(jìn)展灶的晚期NSCLC患者PFS。進(jìn)展病灶位于CNS的患者，疾病控制率達(dá)到87.0%，PFS2為7.6（1-23）個月。非CNS出現(xiàn)進(jìn)展病灶的患者，疾病控制率為63.6%，PFS為4.1（1-12）個月。后繼治療采用放療聯(lián)合繼續(xù)TKIs藥物的患者，疾病控制率為75.9%，中位進(jìn)展時間為5.4（1.5-10）個月。采用放療聯(lián)合其他EGFR-TKIs藥物治療的患者，疾病控制率為81.3%，中位進(jìn)展時間6.1（1-12）個月。可以看到，在CNS出現(xiàn)孤立進(jìn)展病灶的患者在疾病控制率和中位進(jìn)展時間雙方面都取得了很好的效果。而后繼治療使用原EGFR-TKIs藥物或換用其他EGFR-TKIs藥物的療效相似，無明顯差異。

在EGFR-TKIs治療NSCLC患者出現(xiàn)原發(fā)病灶穩(wěn)定或進(jìn)一步縮小，同時新出現(xiàn)獨立病灶進(jìn)展的情況下，后續(xù)如何選擇治療尚無明確定論?；谄洳煌哪退帣C(jī)制，目前認(rèn)為在EGFR-TKIs治療進(jìn)展后繼續(xù)該藥物治療患者仍可能獲益。

T790M突變是目前較被認(rèn)可的主要耐藥機(jī)制之一，研究顯示約50%的患者經(jīng)過EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)了二次突變，即T790M突變，也就是EGFR外顯子20激酶區(qū)存在蛋氨酸代替蘇氨酸，導(dǎo)致EGFR結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使TKIs與其結(jié)合受阻，從而使原來被抑制的磷酸化信號傳導(dǎo)過程被重新啟動，最終使這類藥物無法阻斷EGFR磷酸化所介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致耐藥[3]。目前存在爭議的是T790M突變是先天存在，還是EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)。大多數(shù)研究是在EGFR-TKIs出現(xiàn)耐藥的患者中發(fā)現(xiàn)T790M突變，認(rèn)為T790M突變是EGFR-TKIs治療導(dǎo)致；但后來在未經(jīng)任何治療的患者標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)T790M突變，所以也有學(xué)者推測T790M突變原本就存在，由于這些細(xì)胞克隆對EGFR-TKIs抵抗而在治療后被選擇出來。

Met基因?qū)儆谶M(jìn)化上比較保守的生長因子酪氨酸激酶跨膜受體（protein tyrosine kinase, PTK）成員，2007年Engelman等[4]首次在細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)c-MET擴(kuò)增引起ERBB3信號傳遞活化是吉非替尼抵抗的重要原因。c-MET基因擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞可以繞過被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通過細(xì)胞膜上面的c-MET受體磷酸化激酶啟動下游信號傳導(dǎo)通路（PI3K/Akt通路），從而逃避EGFR-TKIs藥物的作用。目前研究[5]認(rèn)為約20%的繼發(fā)耐藥是c-MET基因擴(kuò)增所致。臨床前研究發(fā)現(xiàn)在對吉非替尼耐藥的肺癌細(xì)胞系中有c-MET基因擴(kuò)增，并且可以通過阻斷MET信號通路而恢復(fù)對吉非替尼的敏感性。

為了克服上述機(jī)制導(dǎo)致的耐藥，仍需要繼續(xù)抑制EGFR，Riely等[6]的研究顯示對EGFR抑制劑敏感的腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展后停止EGFR-TKIs治療可導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展加速。

在腫瘤的發(fā)展進(jìn)展期，癌細(xì)胞內(nèi)部的基因轉(zhuǎn)化可以使部分克隆獲得增殖和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，使之成為同一個體不同病灶對化療或者TKIs靶向治療反應(yīng)不一的異質(zhì)性來源[7]。在本文所回顧的獨立病灶進(jìn)展患者中，即有部分為這種異質(zhì)性表現(xiàn)。而獨立的進(jìn)展病灶往往可通過放療等方法得到控制，這可以解釋患者在接受放療后繼續(xù)使用原有藥物取得了較好的療效。Andrew等[8]在近期發(fā)表的一項小規(guī)模單中心回顧性研究中提出，對進(jìn)展病灶的局部處理也許可以阻斷惡化位點抗性腫瘤克隆的擴(kuò)散，從而讓靶向療法繼續(xù)發(fā)揮作用。并建議在僅有少量位點發(fā)生疾病進(jìn)展時，可以考慮采用在疾病進(jìn)展位點采用局部治療，同時繼續(xù)TKIs治療。

在醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院另一項研究中，初次使用易瑞沙治療臨床獲益的患者，經(jīng)過一段時間后二次接受易瑞沙治療仍有67%的患者可獲益[9]，既往的一些其他研究[6,10,11]中也得到過類似的結(jié)果。本研究中的發(fā)現(xiàn)獨立病灶進(jìn)展后接受局部放療并繼續(xù)原方案治療，與局部放療并換用其他EGFR-TKIs藥物治療，在疾病控制率與PFS方面均無明顯差異，這一點可能仍舊與同一個體不同病灶對靶向治療反應(yīng)的異質(zhì)性有關(guān)。

有研究表明，在吉非替尼失敗后應(yīng)用厄洛替尼可能使患者獲益，對此的解釋可能為厄洛替尼的血藥濃度高于吉非替尼[12,13]，且臨床前研究顯示厄洛替尼對部分EGFR野生狀態(tài)的NSCLC細(xì)胞亦有一定的抑制作用[14,15]。本研究中有9例接受吉非替尼治療出現(xiàn)獨立病灶進(jìn)展后停藥換用厄洛替尼及局部放療，取得了77.8%的疾病控制率。因病例數(shù)較少，無法進(jìn)行進(jìn)一步分析。

4 結(jié)語

TKIs耐藥有多種不同模式，需根據(jù)不同耐藥模式采用相應(yīng)的治療手段。而在臨床應(yīng)用中，TKIs耐藥患者后繼治療的個體化選擇顯得尤為重要。本研究回顧的病例樣本較少，所得數(shù)據(jù)會有一定偏差，尚無法做出一個肯定的結(jié)論。大部分患者受條件限制未進(jìn)行EGFR突變情況檢測。然而本研究結(jié)果仍可提示，在接受EGFR-TKIs治療的NSCLC患者出現(xiàn)孤立病灶進(jìn)展的時候，局部放療聯(lián)合TKIs藥物治療，可延長EGFR-TKIs藥物的PFS。尤其是對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立轉(zhuǎn)移的患者，可取得較好的疾病控制率和PFS。同時，我們將在未來的工作中對此類患者進(jìn)行進(jìn)一步的研究隨訪，也希望有更多的同行提出自己的寶貴經(jīng)驗共同討論。