吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌耐藥后的進展模式分析

王彬 張昕 林琳 郝學志 張湘茹 李峻嶺 石遠凱

吉非替尼是小分子表皮生長因子絡氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI）之一，目前廣泛應用于晚期非小細胞肺癌的治療。對于有EGFR敏感性突變（外顯子19缺失突變及外顯子21點突變）的晚期非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI的有效率及無進展生存時間優于化療。TKI類的藥物在服用一段時間后都會出現耐藥的發生，臨床上表現為疾病的進展，包括原有病灶的增大及新病灶的出現。對于TKI耐藥后的治療，臨床正在探索中。使用TKI后根據耐藥進展的不同表現推薦相應的后續處理，例如對于孤立的顱內轉移及骨轉移，推薦繼續原方案治療的同時行局部治療。這些治療選擇的不同符合肺癌的個體化治療原則?，F總結分析作者于2007年1月-2012年7月間經治的服用易瑞沙后臨床獲益并服藥時間超過6個月的93例患者出現耐藥后的臨床表現。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組93例患者中男性19例、女性74例；年齡33歲-79歲，中位年齡57歲，30歲-39歲5例，40歲-49歲18例，50歲-59歲32例，60歲-69歲24例，70及70歲以上14例；患者均經病理或細胞學證實為晚期非小細胞肺癌，其中腺癌88例，腺鱗癌1例，非小細胞肺癌（未分型）4例；既往吸煙患者13例，不吸煙者75例，記錄不詳5例。

1.2 治療方法 吉非替尼250 mg口服，每日1次，服用6個月，根據影像學復查病灶評價有效或穩定，申請易瑞沙（吉非替尼）慈善贈藥，獲批后入組，每2個月進行影像學復查，疾病進展醫生建議中止治療或中止取藥后出組。

1.3 定義 用藥時間：開始口服吉非替尼-出組時間；疾病進展部位：根據影像學檢查結果；新發轉移部位：口服吉非替尼治療之前影像學檢查、臨床記錄沒有出現轉移的部位。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 17.0統計。

2 結果

2.1 用藥時間 因慈善供藥項目入組條件，本組患者用藥時間均＞6個月。全組93例患者，用藥時間8個月-70個月，中位用藥時間16個月，8個-12個月29例，占31.2%（29/93）； 13個-24個月44例，占47.3%（44/93）；25個月-36個月12例，占12.9%（12/93）；37個月-48個月6例，占6.5%（6/93）；48個月以上2例，分別為51個月、70個月，占2.2%（2/93）（圖1）。

2.2 出組情況 全組93例患者，2例由于腦梗（電話隨診）中止治療出組，分別服藥11個月、13個月，其中服藥11個月患者出組前5個月腦核磁顯示：點狀強化灶警惕轉移；服藥13個月患者在吉非替尼療前有腦轉移經過放療，顱內病灶穩定。另外1例患者用藥51個月，自行中止繼續用藥。余90例患者均由于疾病進展，醫生建議中止治療出組。

2.3 疾病進展部位 90例患者出現疾病進展，胸腔內復發轉移進展72例，占80%（72/90），包括原發灶進展33例，或術后斷端的局部復發進展2例，或肺內轉移進展46例，或胸膜轉移進展23例，或肺門、縱隔、鎖骨上淋巴結轉移進展17例，或胸腔、心包積液進展15例；腹腔內轉移進展14例，占15.6%（14/90），包括肝轉移進展3例，或腎上腺轉移進展4例，或腹膜后、腹腔淋巴結轉移進展8例，或腹腔積液進展1例；顱內轉移進展27例，占30%（27/90），包括療前無顱內轉移新發顱內轉移16例，療前既有顱內轉移經過治療復又出現進展或其他轉移灶11例；骨轉移進展9例，占10%（9/90）；遠處淺表淋巴結轉移進展3例，占3.3%（3/90），包括腋下淋巴結轉移2例，腹股溝淋巴結轉移1例（表1）。

3 討論

吉非替尼作為EGFR-TKI之一治療晚期非小細胞肺癌，10年間EGFR-TKI從臨床研究中有效患者表現的臨床特征[1]，到探索臨床特征背后的分子學機制[2,3]，經過印證，突變檢測作為臨床規范；通過臨床的耐藥表現，探索EGFR-TKI有效患者耐藥的分子學機制[4-8]，同時，臨床也將化療與EGFR-TKI序貫[9]或聯合或針對其他靶點的藥物，意圖控制腫瘤的不同克隆。腫瘤的個體化治療是方向。臨床醫生的細致觀察，是提出問題和假說的基礎，基礎研究回答問題挖掘臨床表現背后深層次的原因，并需要通過臨床來驗證。

全組93例患者，女性占79.6%（74/93），明確病理類型腺癌占94.6%（88/93），病理無單純的肺鱗癌，記錄明確非吸煙者80.6%（75/93），符合EGFR-TKI治療敏感人群的臨床特征[1]。

吉非替尼治療6個月穩定或有效的晚期非小細胞肺癌患者其后的隨訪中，中位用藥時間16個月，用藥時間超過2年占21.5%（20/93），用藥不超過2年（包括2年）占78.5%（73/93）；超過3年8.6%（8/93），不超過占91.4%（85/93）。目前對于吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的長期隨訪是每2個月進行影像學檢查，參考上述數據，可考慮2年內的隨訪，依照原復查節奏，超過2年，尤其是3年后的隨訪可調整至3個月進行影像學的復查。

圖 1 用藥時間分布圖Fig 1 Time distribution of medication

表 1 吉非替尼耐藥后進展部位與用藥時間Tab 1 Progress site and time of medication after resistance to gefitinib

本組數據顯示，吉非替尼耐藥，胸腔內進展占80%（72/90），尤以原發灶+術后斷端復發進展占38.9%（35/90），肺內轉移占51.1%（46/90），胸膜轉移占25.6%（23/90）；顱內進展30%（30/90）；腹腔內進展15.6%（14/90）。較高的中樞神經系統轉移與其他研究類似[10]。隨訪過程中，參考上述數據，除根據已有病灶進行復查外，影像學檢查常規可行：胸CT、頸部+腹部B-US，既往無顱內病灶者每6個月-12個月復查腦核磁。

綜上所述，吉非替尼長期隨訪中可考慮2年內每2個月影像學復查，2年-3年后可每3個月影像學復查，復查包括胸CT、頸部+腹部B-US，6個月-12個月復查腦核磁。