引起月經異常的子宮內膜息肉雌孕激素受體表達的研究

姜 華

山東省淄博市婦幼保健院，山東淄博 255029

引起月經異常的子宮內膜息肉雌孕激素受體表達的研究

姜 華

山東省淄博市婦幼保健院，山東淄博 255029

目的 檢測有月經異常的子宮內膜息肉患者子宮內膜息肉組織中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的表達，探討子宮內膜息肉的發病機制及子宮內膜息肉引起月經異常的機制。 方法 選擇在淄博市婦幼保健院婦科就診的患者，有月經異常組55例，無月經異常組45例以及無子宮內膜息肉的對照組36例，采用免疫組織化學方法測定ER和PR在三組中的表達，并對三組患者的ER和PR進行比較。結果 三組患者ER均呈強陽性表達，差異無統計學意義（P＞0.05）。有月經異常組中PR呈弱陽性表達，無月經異常組中PR呈中等陽性表達，對照組中PR呈強陽性表達。三組患者間PR比較差異均有統計學意義（P＜0.05)。 結論PR在子宮內膜息肉上的低表達可能是息肉形成以及出現子宮內膜息肉出血的原因之一。

子宮內膜息肉；雌激素受體；孕激素受體

子宮內膜息肉是常見的子宮內膜病變之一，近年來其發病率逐漸上升。子宮內膜息肉也是異常子宮出血的常見原因[1]，發病原因尚不清楚，故難以根治且易于復發。臨床上有的子宮內膜息肉患者出現月經量過多、經期延長和淋漓出血等月經改變癥狀，有的沒有明顯癥狀，只是在彩超檢查或者宮腔鏡檢查時發現。本研究通過對有月經異常的子宮內膜息肉患者子宮內膜息肉組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）的測定，以探討子宮內膜息肉的發病機制及子宮內膜息肉引起月經異常的機制。

1 資料與方法

1.1 資料與方法

選擇2011年12月～2013年12月來淄博市婦幼保健院婦科就診的患者。其中，月經量過多、經期延長和淋漓出血等月經改變，行宮腔鏡檢查發現子宮腔內贅生物并行診刮術，經病理診斷為子宮內膜息肉的患者55例作為有月經異常組，年齡 23～42 歲，平均（31.62±3.82）歲。月經規律，無月經量過多、經期延長和淋漓出血等月經改變，彩超檢查提示子宮內膜不均質增厚，宮腔異常回聲，或者不孕癥行宮腔鏡檢查時發現子宮腔內贅生物并行診刮術，經病理診斷為子宮內膜息肉的患者45例作為無月經異常組，年齡 24～41 歲，平均（30.45±3.68）歲。 月經規律，無月經量過多、經期延長和淋漓出血等月經改變，因宮內環異位或子宮畸形等原因行宮腔鏡檢查無子宮內膜息肉并行刮宮的患者 36 例作為對照組，年齡 26～42 歲，平均（32.32±3.18）歲。

1.2 納入及排除標準

①年齡23～42歲；②月經規律，周期21～35 d；③在刮宮取材前3個月內未服用調經中藥及甾體類激素；④刮宮時間均為月經周期的第7～12 d；⑤排除多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥和子宮腺肌病等激素依賴性疾病。

1.3 方法

ER和PR表達的檢測： 所有患者于月經周期的第7～12天進行，采用日本Olympus公司生產的電子宮腔鏡，以2%甘露醇作為膨宮介質，對宮腔行全面探查，包括宮頸管、宮腔、宮角、輸卵管開口等，明確子宮內膜息肉的數目、大小及發生部位。在宮腔鏡直視下將子宮內膜息肉刮除或全面搔刮整個宮腔。將子宮內膜息肉組織送病理實驗室并行免疫組化染色[2]，對其中ER、PR進行測定。子宮內膜息肉和子宮內膜組織，經刮宮取出后，立即用10%甲醛溶液固定，常規石蠟包埋，石蠟切片厚 3～4 μm。

行HE染色證實為子宮內膜息肉或增殖期子宮內膜者，再采用免疫組織化學方法測定ER和PR的表達：脫蠟、系列脫水、加EDTA抗原修復液進行抗原修復，在3%的H2O2中浸泡，流水沖洗，蒸餾水沖洗，再用磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗。加ER或PR鼠抗人單克隆抗體（福州邁新生物技術有限公司）DAB顯色，經蘇木素復染后封片和鏡檢。

1.4 ER和PR免疫組織化學染色的評判標準

采用半定量分析，無細胞染色為陰性，有棕黃色細顆粒狀物為陽性，按染色強度和陽性細胞數的數量進行綜合評分：1%～25%的細胞染色為1分，＞25%且≤50%的細胞染色為2分，＞50%且≤75%的細胞染色為3分，＞75%且≤100%的細胞染色為4分。在40×物鏡視野才能看到的細胞染色為弱染色，在4×或10×物鏡視野能看到的細胞染色為強染色，介于強與弱之間的細胞染色為中等強度染色。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件對相關數據進行分析，計量資料采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者臨床病癥的比較

宮腔鏡下肉眼觀察：子宮內膜息肉為突出子宮內膜表面的有蒂、灰紅色，柔軟的贅生物，多發息肉位于宮腔內各個部位，單發息肉絕大部分位于宮底或雙側宮角部，加壓膨宮時，息肉顫動，一般不脫落。部分息肉表面可見出血、壞死。

顯微鏡下觀察：子宮內膜息肉由腺體及間質組成，表面為單層柱狀上皮。部分腺體增生，排列紊亂，呈囊性擴張，部分腺體處在靜止期，毛細血管增生，有纖維母細胞及炎性細胞。息肉內的腺體有的與宮腔內膜的腺體一樣有周期性變化，其形態變化與周圍正常子宮內膜相同，甚至可在月經期發生脫落。但有的與宮腔腺體呈不同步變化，即不出現周期改變。

2.2 三組患者ER和PR的表達

ER和PR在三組中均有表達。有月經異常組中ER在腺體和間質中呈強陽性表達，PR呈弱陽性表達。無月經異常組中ER在腺體和間質中呈強陽性表達，PR呈中等陽性表達，無月經異常組中PR表達呈陽性且比有月經異常組強（P＜0.05）。對照組中ER和PR在腺體和間質中呈強陽性表達，腺上皮和間質表達比較均一。三組患者間ER比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），三組患者間PR比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 三組患者中腺體和間質中ER、PR表達的比較（分，±s）

表1 三組患者中腺體和間質中ER、PR表達的比較（分，±s）

與對照組比較，*P＞0.05，＃P＜0.05

組別 n ER PR有月經異常組無月經異常組對照組55 45 36 3.92±1.28*3.78±1.56*3.55±1.79 2.35±1.13＃3.06±1.57＃4.02±1.68

3 討論

子宮內膜息肉是育齡期女性常見的疾病，患者多無明顯臨床癥狀，或表現為月經量過多、經期延長和淋漓出血等。傳統觀點認為，子宮內膜息肉是在各種炎性因子刺激下造成的組織炎性增生[3]，但多數學者則認為其與長期無孕激素拮抗狀態下的單一雌激素持續作用有關[4]。子宮內膜處于炎性因子和甾體類激素相互作用、共同刺激的環境下，子宮內膜息肉較容易生成[5]。息肉表面發生潰瘍和破損時，可出現不規則出血，一般表現為間歇性或持續性少量出血，如果息肉的血管豐富，則出血較多。為什么有的子宮內膜息肉患者出現不規則出血，而有的子宮內膜息肉患者不出現出血？這一直是困擾醫學界的難題。本研究發現，子宮內膜雌孕激素受體在有月經改變和無月經改變的子宮內膜息肉中含量不同，提示雌孕激素受體在子宮內膜息肉發生及發展演變過程中起著重要的作用。

病理學觀察提示，子宮內膜息肉由內膜腺體及其間質組成，可見細小的血管紋，質地嬌軟。由于子宮內膜息肉由內膜腺體及其間質組成，理論上子宮內膜息肉也受月經周期甾體類激素的影響發生周期性改變。本研究發現無論有無月經異常的子宮內膜息肉患者，ER在子宮內膜息肉的內膜腺體均呈陽性表達且與正常子宮內膜腺上皮的表達無差異。因此推測增生期內膜息肉在雌激素作用下局限性增生、增殖。在本研究中，PR在子宮內膜息肉組中表達明顯弱于正常子宮內膜組織，因此推測由于子宮內膜息肉的間質和腺體內缺乏PR，增生期子宮內膜不能轉化為分泌期。因此子宮內膜息肉持續受雌激素影響，不斷增生，形成息肉樣突起及上皮細胞的增生，因此PR在子宮內膜息肉上的低表達可能是息肉形成原因之一。

如同無排卵性功能失調性子宮出血的子宮內膜一樣，子宮內膜息肉的間質和腺體內缺乏PR，增生期子宮內膜不能轉化為分泌期，單一雌激素刺激且無孕酮對抗會發生雌激素突破出血，因此出現不規則的子宮內膜息肉出血[6]。本研究亦發現無月經改變組的子宮內膜息肉其PR值高于有月經異常組，因此，由于有一定的PR，使增生期子宮內膜對孕激素有一定的反應能力，從而發揮孕激素抑制息肉局部增生的作用，導致局部組織增生減弱，因此不會出現子宮內膜息肉突破性局部出血，但PR含量較正常子宮內膜明顯少，子宮內膜息肉腺體仍可表現為輕度增生。據此推斷，如果在一定影響因素影響下，無月經改變的子宮內膜息肉其腺體PR進一步降低，也會出現不規則的子宮內膜息肉出血。PR在子宮內膜息肉腺體中的含量決定是否出現子宮內膜息肉出血。PR在子宮內膜息肉上的低表達可能是出現子宮內膜息肉出血的原因之一。

是什么原因導致子宮內膜息肉患者腺體PR含量的改變？臨床對有不規則陰道出血的患者行抗炎治療后，陰道不規則流血癥狀消失，后經宮腔鏡檢查證實存在子宮內膜息肉。充分的抗炎治療可以使子宮內膜息肉出血停止，但不會使子宮內膜息肉脫落，這說明炎性因子可能是引起子宮內膜息肉患者腺體PR含量改變的因素之一。肥大細胞是有效免疫細胞，在炎性疾病中發揮著重要的作用，其分泌一些細胞因子、蛋白酶及炎癥介質（如腫瘤壞死因子、白介素-6、轉化生長因子、血管內皮生長因子、金屬基質蛋白酶等），AI-Jefout等[7]發現子宮內膜息肉中活化的肥大細胞數量明顯高于正常子宮內膜組織中的數量。另有研究表明，

在內膜炎患者中子宮內膜組織的尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑和前列腺素F2α的分泌水平升高[8]，內膜炎患者的子宮內膜息肉高發，以及抗炎治療可減少或者停止子宮內膜息肉出血，說明子宮內膜炎和子宮內膜息肉之間存在關聯。有關子宮內膜炎和子宮內膜息肉之間的關聯性，炎性因子和子宮內膜息肉腺體ER、PR的關聯性還需要做進一步研究。本研究提示，子宮局部內膜的ER、PR異常表達參與了子宮內膜息肉的發生以及子宮內膜息肉出血的發生發展，但不能得出ER、PR的異常表達是導致息肉發生以及子宮內膜息肉出血的唯一原因的結論，息肉的發生及出血可能受到其他各類細胞因子的調控，需進一步深入研究。

[1]陳海霞，蘇迎春，孫瑩璞，等.不孕患者子宮內膜息肉的宮腔鏡診治臨床分析[J].生殖與避孕，2011，31（2）：102-105，134.

[2]常秀峰，余裕爐，張建平，等.不孕合并子宮內膜息肉76例臨床分析[J].中國優生與遺傳雜志，2008，16（12）：109-111.

[3]陳麗玉，張其清，金利華，等.IUD與子宮內膜息肉相關性的研究[J].現代婦產科進展，2009，18（2）：132-135.

[4]胡慶偉，俞文菊.雌孕激素受體在子宮內膜息肉中的表達[J].浙江醫學，2008，30（2）：120-122.

[5]王云麗.子宮內膜息肉病因學及易患因素研究進展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2008，27（6）：370-374.

[6]黃冰清，馮纘沖.子宮內膜息肉的宮腔鏡檢查（附158例分析）[J].生殖與避孕，2004，24（2）：118.

[7]Al-Jefout M，Black K，Schulke L，et al.Novel finding of high density of activated mast cells in endometrial polyps[J].Fertil Steril，2009，92（3）：1104-1106.

[8]Brumsted JR，Chapitis J，Deaton JL，et al.Prostaglandin F2alpha synthesis and metabolism by luteal phase endometrium in vitro[J].Fertil Steril，1989，52（5）：769-773.

Study of estrogen and progesterone receptor expressions of endometrial polyp leading to irregular menstruation

JIANG Hua

Maternal and Child Health Hospital of Zibo City in Shandong Province,Zibo 255029,China

ObjectiveTo test the expressions of estrogen receptor(ER)and progestrone receptor(PR)in the tissues of endometrial polyp in patients with irregular menstruation due to endometrial polyp,and explore the mechanisms of pathogenesis of endometrial polyp and leading to menstrual irregularity by endometrial polyp.MethodsPatients come to see doctor in our hospital were selected and divided into three groups:irregular menstruation group(55 cases),regular menstruation group(45 cases),and control group without endometrial polyp(36 cases).The expressions of ER and PR among the three groups were tested by immunohistochemistry and they were compared among the three groups.ResultsThe ER among the three groups all displayed strong positive expressions with no statistical difference(P＞0.05).The PR in the irregular menstruation group was in a weak positive expression,in regular menstruation group was in a moderate positive expression,and in control group,it showed a strong positive expression.There were statistical differences in PR in paired comparisons of the three groups(P＜0.05).ConclusionThe low expression of PR in endometrial polyp may be one of the factors for polyp formation and whether hemorrhage of endometrial polyp occurs or not.

Endometrial polyp;Estrogen receptor;Progesterone receptor

R711.7

A

1674-4721（2013）08(c)-0034-03

山東省淄博市科技局基金項目（JH1305330062）

2013-07-12 本文編輯：袁 成）