羥基喜樹堿、小劑量結核菌素交替膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的效果

陶照瑞，孫志廣，席國瑞，董艷君，李宏志，李英杰

(河北醫科大學附屬滄州市中心醫院，河北 滄州 061001)

膀胱癌是泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，臨床治療以外科手術切除為主，但術后復發率較高。因此，術后常輔以膀胱灌注化療。常用的術后膀胱灌注化療藥物為羥基喜樹堿(HCPT)，是目前惟一能夠選擇性抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ(TopolⅠ)的抗癌藥，能控制DNA的復制、阻斷DNA的合成、干擾細胞分裂周期，并使染色體DNA產生裂、降解等多種效應，導致癌細胞凋亡。近年研究發現，非特異性免疫增強劑結核菌素(BCG)能夠作用于膀胱逼尿肌，減少淺表癌浸潤性進展，促使腫瘤細胞脫落、壞死。但常規劑量下，其毒副反應較多，部分患者不能耐受而被迫中止治療。2001年1月～2010年12月，我們采用HCPT、小劑量BCG交替膀胱灌注預防術后膀胱癌復發患者129例，取得較好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院接受膀胱癌手術患者258例，均為首次診斷，且經術后病理證實。所有患者臨床分期為 Tis、Ta、T1、T2期，或部分 T3a期且病理分級≤Ⅱ級患者，并排除:①年齡≥80歲，同時患有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全患者;②不能定期來院復診患者;③臨床分期為T3a期以上且病理分級＞Ⅱ級患者。隨機將患者分為HCPT和小劑量BCG交替灌注組(A組)、HCPT灌注組(B組)各129例。其中，A組男105例、女24例，年齡31～78歲，膀胱單發腫瘤92例、多發腫瘤37例，分化程度:高分化41例、中分化76例、低分化12例，臨床分期:Ta期26例、T1期28例、T2期69例、T3a期6例，術式:經尿道膀胱腫瘤電切術66例、膀胱部分切除術63例;B組男103例、女26例，年齡32～79歲，膀胱單發腫瘤90例、多發腫瘤39例，分化程度:高分化39例、中分化77例、低分化13例，臨床分期:Ta期28例、T1期29 例、T2期67 例、T3a期5 例，術式:經尿道膀胱腫瘤電切術65例、膀胱部分切除術64例。兩組臨床資料具有可比性。所有患者在接受治療前告知可能出現的毒副反應，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ①術中灌注:所有患者手術結束前用HCPT 40 mg+生理鹽水40 mL膀胱灌注并保留30 min。②A組:術后第7天用HCPT 10 mg+生理鹽水20 mL膀胱灌注，第14天用BCG 10 mg+生理鹽水40 mL膀胱灌注;之后HCPT和BCG每隔3 d交替灌注1次，即術后第17天灌注HCPT，第20天灌注BCG，以后依次類推至術后第56天。術后63 d開始HCPT和BCG每隔1周交替灌注1次，各灌注8次;術后183 d開始每隔15 d兩種藥物交替灌注1次，各灌注8次;術后438 d開始每隔1個月兩種藥物交替灌注1次至術后2年;兩種藥物灌注劑量同術后首次灌注。③B組:自術后7 d起用HCPT 10 mg+生理鹽水20 mL膀胱灌注，每周灌注1次，至術后第56天;自術后第70天開始每隔2周灌注1次，共8次;自術后第198天開始每隔1個月灌注1次，共8次;自術后468 d開始每隔2個月灌注1次至術后2年;藥物灌注劑量同術后首次灌注。④注意事項:患者在灌注前4 h禁飲水，并排空膀胱;將藥物經導尿管注入膀胱后，囑患者仰臥位、俯臥位、左側臥位、右側臥位各15 min，使藥物與膀胱各壁充分接觸，并使藥液在膀胱內存留1 h。

1.2.2 觀察指標及判定標準 觀察指標:灌注期間每個月行血常規(白細胞總數)、尿常規(紅細胞、白細胞和膿細胞)及心電圖檢查1次，每3個月檢查1次膀胱鏡;2年后每半年復查1次膀胱鏡，必要時隨時復查膀胱鏡。每次復查時要記錄與膀胱灌注相關的毒副反應(非細菌膀胱炎、血尿、低熱等)。判定標準:①非細菌性膀胱炎:治療中出現尿頻、尿急、尿痛、排尿困難，尿常規無白細胞和膿細胞;②血尿:肉眼血尿，離心尿液每高倍鏡視野中紅細胞計數≥3個為鏡下血尿;③低熱:腋下體溫37.3～38℃;④血象異常:白細胞總數低于4×109/L;⑤心電圖異常:竇性心動過緩、T波低平、ST段下移、房性早搏和室性早搏等;⑥膀胱腫瘤復發:膀胱鏡檢查發現新生腫瘤并活檢明確診斷。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件，計數資料以百分數表示，比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 本研究共進行60個月隨訪觀察。隨訪期間，共死亡5例，1例死于術后23個月，其余4例死于術后25～60個月;A組1例死于慢性阻塞性肺疾病伴雙肺感染、1例死于急性心肌梗死，B組1例死于腦出血、2例死于急性心肌梗死。2006年前病例失訪7例(均發生于術后25～60個月)，A組3例、B組4例。統計完全獲得隨訪23～60個月的情況，共復發76例。A組27例復發，其中多發腫瘤患者復發18例(仍為多發者11例)，單發腫瘤患者復發9例(均為單發);低分化者復發8例，中分化者復發19例;T1期復發10例，T2期復發16例，T3a期復發1例，總復發率20.93%(27/129);術后25～60個月復發者中2例由T2進展為T3，1例由T1進展為T2。B組49例復發，其中多發腫瘤患者復發23例(仍為多發者15例)，單發腫瘤患者復發26例(仍為單發);低分化者復發10例，中分化者復發36例，高分化者3例;T1期復發12例，T2期復發 35例，T3a期復發 2例，總復發率37.98%(49/129);49例復發者中，4例由T2進展為T3，1例由T1進展為T2。兩組術后復發率比較見表1。

表1 兩組術后復發率比較［例(%)］

2.2 兩組毒副反應發生情況比較 兩組灌注治療后均有不同程度的尿頻、尿急、尿痛等非細菌性膀胱炎的癥狀，1 d左右自行消失。灌注期間出現血尿，膀胱鏡檢查示膀胱黏膜彌漫性充血，給予口服抗生素，囑患者多飲水，2 d后血尿消失。灌注期間均有血象異常，給予升白細胞藥物后恢復正常。灌注期間出現低熱8例，未予特殊處置，1 d左右恢復正常。灌注期間所有患者未發現脫發及心電圖異常。兩組灌注治療后毒副反應發生率比較差異均無統計學意義。見表2。

表2 兩組灌注治療后毒副反應發生情況比較［例(%)］

3 討論

膀胱腫瘤是泌尿系統最常見的腫瘤，手術切除后復發率可高達80%［1］。膀胱內灌注藥物治療可消除殘余病變或原位癌，降低或延緩腫瘤復發，防止腫瘤發生浸潤，提高患者的生存率和生存質量［2］。常用于術后膀胱灌注的藥物有化療藥和免疫制劑兩大類。但各種灌注藥物的療效目前尚無定論。

HCPT是從我國中草藥植物喜樹提取出的新抗癌藥物，是目前惟一能夠選擇性抑制DNA TopolⅠ的抗癌藥。HCPT的分子量為364.34 kD，基本不被膀胱黏膜吸收，因此全身反應也輕微。HCPT通過抑制TopolⅠ將DNA斷端重新接合的正常功能，并進一步造成DNA損傷，從而控制DNA的復制，阻斷DNA的合成，干擾細胞分裂周期，并使染色體DNA產生裂、降解等多種效應，在機體多種調控蛋白協同作用下，導致癌細胞凋亡［3］。

BCG為非特異性免疫增強劑［4］，能穿透深層到達并作用于膀胱逼尿肌［5］，是目前證實的惟一能夠減少淺表癌向浸潤性進展的灌注藥物。BCG能加速誘導免疫應答反應，增加機體的免疫功能，增強巨噬細胞功能，活化T淋巴細胞和B淋巴細胞，提高體液免疫和細胞免疫功能。此外，BCG能引起局部炎癥反應，使黏膜下大量的淋巴細胞浸潤，尤其是大量T細胞迅速增殖，其分泌的淋巴因子(如IL-2、TNF等)大量進入病灶，破壞腫瘤生長環境，促使腫瘤細胞脫落、壞死［6］。因此，BCG能減少全膀胱切除率，提高患者的長期存活率及生活質量［7］。以往應用常規劑量(75～120 mg/次)膀胱灌注取得了良好的效果［1］，可毒副反應較多，如后尿道肉芽腫、附睪及前列腺結核、BCG性肝炎及急性腎衰等，部分患者因此被迫中止灌注治療。

膀胱癌術后復發分為3種情況:手術中脫落種植、手術時殘留腫瘤、新生腫瘤。術后復發有2個高峰期，分別為術后100～200及600 d。術后復發的第1個高峰期與術中腫瘤細胞殘留、脫落種植密切相關，術后即刻膀胱灌注治療可以有效地殺滅這些腫瘤細胞，大大降低或延緩此種情況引起的復發［8］。復發的第2個高峰期多為新生腫瘤。為了有效控制膀胱癌術后復發的第1個高峰，術后應早期應用 HCPT(40 mg)膀胱灌注［9～11］。本研究中，我們采用HCPT和小劑量BCG交替膀胱灌注至術后2年，結果顯示，A組抗腫瘤作用明顯增強，腫瘤復發得到有效控制，術后18個月內無腫瘤復發，毒副反應發生率與B組比較差異無統計學意義。

綜上所述，我們認為HCPT和小劑量BCG交替膀胱灌注抗腫瘤作用明顯增強，腫瘤復發得到有效控制，且毒副反應較輕，值得臨床推廣應用。

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