合成利奈唑胺的工藝改進＊

趙宇欣，陳國華，王 杰

(中國藥科大學藥物化學系，江蘇 南京 210009)

利奈唑胺【1，商品名為 Zyzox［1，2］，化學名為(S)-N-{［3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基］甲基}乙酰胺】是美國輝瑞公司開發研制的第一個噁唑烷酮類抗菌藥，2000年獲FDA批準上市，用于治療革蘭陽性球菌引起的感染，臨床上用于治療萬古霉素耐藥的屎腸球菌引起的感染(包括并發的菌血癥)、由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的院內獲得性肺炎;復雜性和非復雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎及并發的菌血癥等。

關于1的合成報道較多，其中文獻［3］對其合成路線進行了詳細綜述。本文綜合相關文獻［4～8］方法，設計了以3，4-二氟硝基苯(2)為原料，經與嗎啉親核取代反應制得3-氟-4-嗎啉基硝基苯(3);3的硝基經氫化后與氯甲酸芐酯反應得N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(5);用(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽(6)經氨基Boc保護得(S)-N-叔丁氧羰基-2-羥基-3-氯丙胺(7);5與7經環合反應制得(S)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-5-(N-叔丁氧羰基氨甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(8);8用鹽酸脫Boc得(S)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(9);9經乙酰化反應合成了1(Scheme 1)，總收率62%，其結構經1H NMR，IR和MS確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀(溫度未校正);Bruker AV-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 1100 ESI-MS型質譜儀。

所用試劑均為化學純。

1.2 合成

(1)3的合成

在三頸瓶中加入丙酮15 mL，嗎啉9.7 g(110 mmol)和無水碳酸鈉5.8 g(55 mmol)，攪拌下滴加2 15.9 g(100 mmol)，滴畢，回流反應 3 h。冷至室溫，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物用水(10 mL)打漿，過濾，濾餅于50℃真空干燥得黃色晶體 3 22.2 g，純度 99%(HPLC，下同)，收率99%，m.p.112 ℃～113 ℃(111 ℃～112 ℃［4］);1H NMR δ:7.99(dd，J=9.0 Hz，2.7 Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J=13.2 Hz，2.7 Hz，1H，ArH)，6.92(t，J=9.0 Hz，1H，ArH)，3.86(t，J=5.4 Hz，4H，a-H)，3.27(t，J=5.6 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:227{［M+H］+}。

(2)4的合成

在三頸瓶中加入甲醇100 mL，3 11.3 g(50 mmol)，攪拌使其完全溶解;加入10%Pd-C 1 g，通入氫氣，常壓下于室溫反應10 h。過濾，濾液減壓蒸除溶劑得白色固體4 9.8 g，收率99%，純度95%;1H NMR δ:6.78(t，J=9.0 Hz，1H，ArH)，6.41(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，6.38(d，1H，ArH)，3.84(t，J=5.4 Hz，4H，a-H)，3.59(s，2H，NH2)，2.97(t，J=5.7 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:198{［M+H］+}。

(3)5的合成

在三頸瓶中加入丙酮180 mL，水 90 mL，4 9.8 g(50 mmol)和無水碳酸氫鈉 8.4 g(100 mmol)，攪拌下于0℃滴加氯甲酸芐酯8.8 g(51 mmol)，滴畢，于室溫反應2 h。傾入600 mL冰水中，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得類白色固體5 13.3 g，收率 92%，純度 98%，m.p.123 ℃～124℃(122.5 ℃～ 123.7 ℃［4］);1H NMR δ:7.38(m，5H，ArH)，6.95(dd，J=8.7 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，6.92(t，J=8.7 Hz，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，5.19(s，2H，CH2Ph)，3.86(t，J=5.5 Hz，4H，a-H)，3.04(t，J=5.6 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:331{［M+H］+}。

(4)7的合成

在三頸瓶中加入6 9.0 g(62 mmol)，二碳酸二叔丁酯14.7 g(67 mmol)，甲醇36 mL，攪拌下于30℃滴加飽和碳酸氫鈉溶液21 mL，滴畢，反應1 h。傾入水(18 mL)中，用二氯甲烷(2×18 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(2×10 mL)洗滌，減壓濃縮至干，加入甲苯27 mL，減壓蒸出溶劑(約24 mL)，殘余物加入正己烷40 mL，冰浴攪拌析晶，過濾，濾餅干燥得白色固體7 11.63 g，收率 90%，純度 95%，m.p.50 ℃～52℃(48 ℃～52 ℃［7］);1H NMR δ:4.91(brs，1H，OH)，3.92(m，1H，h-H)，3.60～3.51(m，2H，g-H)，3.42(m，1H，i-H)，3.26(m，1H，i-H)，1.45(s，9H，CH3)。

(5)8的合成

在三頸瓶中依次加入5 8.76 g(26.5 mmol)，7 7.0 g(33.4 mmol)及 DMF 17 mL，攪拌均勻;冰水浴冷卻下加入叔丁醇鋰5.1 g的THF(23 mL)溶液，于室溫反應44 h。加入飽和NH4Cl溶液50 mL，攪拌30 min。用二氯甲烷(3×33 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀液體，依次滴加乙酸乙酯50 mL，石油醚10 mL，冰浴攪拌析晶，過濾，濾餅干燥得類白色晶體8 9.4 g，收率90%，純度99%，m.p.48 ℃～50 ℃(46 ℃～ 48 ℃［7］);1H NMR δ:7.42(dd，J=14.4 Hz，2.5 Hz，1H，ArH)，7.09(dd，J=8.8 Hz，1.5 Hz，1H，ArH)，6.92(t，J=9.2 Hz，1H，ArH)，5.08(s，1H，d-H)，4.73(s，1H，NH)，4.00(t，J=8.8 Hz，1H，c-H)，3.86(t，J=5.5 Hz，4H，a-H)，3.80(t，J=6.8 Hz，1H，c-H)，3.50(m，2H，e-H)，3.05(t，J=5.5 Hz，4H，b-H)，1.41(s，9H，CH3);ESI-MS m/z:396{［M+H］+}。

(6)9的合成

冰浴冷卻下，在反應瓶三頸瓶中加入二氧六環60 mL和8 5.9 g(15 mmol)，攪拌使其完全溶解;通入干燥氯化氫氣體，反應2 h。抽濾，濾餅干燥得類白色晶體9 5.2 g，收率95%，純度98%，m.p.＞220 ℃(＞220 ℃［8］);1H NMR δ(DMSO-d6):8.30(s，3H，NH2，HCl)，7.50(d，J=15 Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=8.7 Hz，1H，ArH)，7.09(t，J=9.3 Hz，1H，ArH)，4.93(m，1H，d-H)，4.16(t，J=9.0 Hz，1H，c-H)，3.84(t，J=7.5 Hz，1H，c-H)，3.74(t，J=3.9 Hz，4H，a-H)，3.25(d，J=6.6 Hz，2H，e-H)，2.98(t，J=4.5 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:296{［M+H］+}。

(7)1的合成

在三頸瓶中依次加入9 3.7 g(10.0 mmol)，乙酸酐 1.23 g(12.0 mmol)和二氯甲烷 65 mL，攪拌下于室溫滴加三乙胺2.22 g(22.0 mmol)，滴畢，反應4 h。加入47%碳酸鉀溶液30 mL，分液，水相用二氯甲烷(2×15 mL)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(2×15 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用無水乙醇重結晶得白色晶體 1 3.0 g，收率89%，純度 99.2%，m.p.180 ℃～181 ℃(178 ℃～179 ℃［8］);1H NMR δ:7.43(dd，J=14.4 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，7.07(dd，J=8.8 Hz，2.0 Hz，1H，ArH)，6.91(t，J=8.8 Hz，1H，ArH)，5.94(t，J=5.4 Hz，1H，NH)，4.77(m，1H，d-H)，4.02(t，J=9.2 Hz，1H，c-H)，3.87(t，J=4.5 Hz，4H，a-H)，3.76(dd，J=9.2 Hz，6.8 Hz，1H，c-H)，3.69(m，2H，e-H)，3.05(t，J=4.5 Hz，4H，b-H)，2.02(s，3H，CH3);IR ν:3 338，1 741，1 662，1 546，1 517，1 425，1 400，1 381，1 274，1 228，1 198，1 117，1 082，1 051，937，923，904，870，825，756 cm-1;ESI-MS m/z:338{［M+H］+}。

2 結果與討論

在3的合成中，文獻［4］方法用三乙胺作縛酸劑，反應時間長，后處理需大量溶劑萃取與洗滌，操作過程繁瑣。本文改用無水碳酸鈉作縛酸劑，優化3，4-二氟硝基苯、嗎啉和無水碳酸鈉的最佳摩爾比為1 ∶1.1 ∶0.55，丙酮作溶劑，反應時間僅需 3 h，收率與文獻［5］(98.4%)相當。

文獻［5］方法將(S)-環氧氯丙烷用疊氮鈉開環得到(S)-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇，然后與5環合、還原乙酰化制備1。疊氮鈉在使用及后處理過程中極易引起爆炸，存在一定安全隱患，不利于工業化生產，且該方法總收率僅為40%。文獻［6］方法以6與乙酸酐反應制備(S)-N-［2-乙酰氧基-3-氯丙基］酰胺，再與5環合得到1，重復第一步操作發現，反應時間20 h以上，且達不到文獻收率90%，后一步環合收率僅為70%。本文參考相關文獻［7］以6 制備 7，后處理中，文獻［7］方法采用昂貴的異辛烷析晶，且攪拌時間較長，本文改用正己烷析晶達到了同樣結果。7在叔丁醇鋰作用下與5環合得8，文獻［7］方法需通過柱色譜分離，不適合工業化生產;本文用乙酸乙酯/正己烷重結晶，收率達90%。由8制備9，本文參考文獻［9］方法，利用鹽酸脫Boc保護，成鹽酸鹽得9，收率達95%，此步未見文獻報道。改進后的工藝總收率約62%。

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