拉帕替尼治療HER-2陽性晚期乳腺癌的療效觀察

韓 春，游俊浩，井方方,令狐銳霞，高 萍，楊俊蘭

解放軍總醫院 腫瘤內科，北京 100853

拉帕替尼(lapatinib)是一種表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)及 HER-2的雙靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。2007年被美國FDA批準用于HER-2陽性既往接受過曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌患者。本研究觀察了2007年12月-2011年12月于我科使用拉帕替尼治療的23例患者，現將結果匯報如下。

資料和方法

1 資料 23例患者均為女性，中位年齡42(30~55)歲，我院確診HER-2陽性的Ⅳ期乳腺癌患者，既往接受過化療(包括蒽環類、紫杉類等藥物)，化療前血常規、肝腎功正常，無化療禁忌。其中一線治療11例，二線及以上治療12例。

2 治療方法 1)拉帕替尼單藥組：拉帕替尼口服，1 500 mg/d頓服，d1~d28，每4周重復，直至不良反應不能耐受或疾病進展；2)拉帕替尼聯合化療組：拉帕替尼口服，1 500mg/d頓服，d1~d28，每4周重復；紫杉醇80 mg/m2，靜滴，d1、8、15，或卡培他濱1 g/m2，2/d，d1~d14，每3周重復，如有效，4~6周期后改為拉帕替尼單藥維持，劑量不變，直至不良反應不能耐受或疾病進展。治療前對所有患者進行腫瘤評估，治療期間每6周進行1次腫瘤評估，直至證明病情進展或不良反應不能耐受停止治療。

3 療效評價 按照實體瘤評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST)v1.0。觀察中位疾病進展時間(time to progression，TTP)、總體有效率(overall response rate，ORR)以及臨床獲益率(完全緩解+部分緩解+持續超過6個月的疾病穩定)；不良反應評價采用不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE)v3.0。

結 果

1 有效率 23例全部獲得隨訪，隨訪時間4~30月。總體有效率65.2%，其中完全緩解(CR)2例、部分緩解(PR)13例、疾病穩定(SD)3例。拉帕替尼單藥有效率為60%，拉帕替尼聯合化療的有效率為69.2%，見表1。

2 臨床獲益率 完全緩解+部分緩解+持續超過6個月的疾病穩定為86.9%(20/23)。其中拉帕替尼單藥的臨床獲益率為80%，拉帕替尼聯合化療的臨床獲益率為92.3%，見表1。

3 中位疾病進展時間 23例的中位至疾病進展時間為11.9個月，其中拉帕替尼單藥的TTP為8個月，拉帕替尼聯合化療的TTP為14個月。見表1。

4 不良反應 主要不良反應為腹瀉、手足綜合征及口腔黏膜炎，均為1~2級，未發生3~4級的不良反應。見表2。

表1 聯合治療組與單藥治療組療效比較Tab.1 Therapeutic effect of combined treatment group and single drug treatment group(n)

表2 主要不良反應發生情況Tab.2 The major adverse reactions to lapatinib

討 論

HER-2是人類表皮生長因子受體家族中的一員，約有25%~30%的乳腺癌HER-2過表達，具有惡性程度高、病情進展快、生存率低等特點，是乳腺癌患者預后不良的指標之一[1-2]。據文獻報道，HER-2陽性的晚期乳腺癌單純化療的有效率為36.2%，中位至疾病進展時間為5.5個月[3]。目前治療HER-2過表達的標準方案為化療聯合曲妥珠單抗，已在臨床中廣泛使用。拉帕替尼是近5年出現的一種可逆的小分子酪氨酸激酶抑制劑(雙激酶抑制劑)，能有效抑制HER-1和HER-2酪氨酸激酶活性，抑制細胞內的EGFR和HER-2的ATP位點，阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過EGFR和HER-2的同質和異質二聚體阻斷下調信號，從而抑制腫瘤的生長[4]。有研究表明，拉帕替尼聯合卡培他濱能有效提高對曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性轉移性乳腺癌患者的TTP，并且對腦轉移病灶治療有效，拉帕替尼聯合來曲唑可提顯著提高絕經后激素受體陽性HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者的無進展生存期[5-9]。2007年美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批準拉帕替尼上市，用于治療曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性的晚期乳腺癌，其主要的不良反應為腹瀉、皮疹等[10]。由于該藥在國內尚未上市，暫無該藥對于國人療效的數據。

本回顧性研究可以看出，拉帕替尼無論是單藥還是聯合化療在治療HER-2陽性轉移性乳腺癌患者中獲得了比較好的療效，總體有效率為65.2%。臨床獲益率為92.3%，TTP為14個月。在一線治療中，總體有效率為80%，臨床獲益率為90%；二線及以上治療中也獲得了46.1%的總體有效率和76.9%的臨床獲益率。拉帕替尼的主要不良反應有1~2級的腹瀉、手足綜合征及口腔黏膜炎，其發生率分別為65.2%、39.1%和8.7%，經對癥治療后均能好轉。所有患者耐受性良好，無因不良反應不能耐受而停止治療。綜上所述，拉帕替尼是一種安全有效的新藥，單藥或與其他化療藥聯用均能獲得比較好的療效，耐受性良好。

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