顱面部腫瘤所致低磷軟骨病2例并文獻復習

王穎倩，巴建明，王先令，呂朝暉，竇京濤，杜 錦，谷偉軍，楊國慶，楊麗娟，金 楠，母義明

解放軍總醫院 內分泌科，北京 100853

腫瘤相關性低磷軟骨病(tumor-induced osteomalacia，TIO)是一種非常少見的代謝性骨病。患者主要表現為全身骨痛、無力以及骨骼畸形，生化特征主要是腫瘤相關的腎臟排磷增加及維生素D代謝異常[1]。迄今，國際上報道不超過200例，腫瘤的定位主要是在四肢長骨以及皮膚和軟組織等，發生于顱面部的間葉組織腫瘤極其罕見，臨床上容易發生誤診、誤治。本文報告2例中年女性病例，外院誤診為類風濕關節炎，我院最終確診為顱面部腫瘤所致TIO[2-4]。

病例資料

病例1：女性，43歲。患者于2007年開始出現彌漫骨痛、肌無力并進行性加重。外院先后診斷為“類風濕性關節炎”、“致密性骨炎”，給予非甾體類消炎藥、糖皮質激素等治療，骨痛癥狀無緩解。2010年3月患者突然出現右眼向鼻側凝視及水平復視，外院診斷為右側眼肌麻痹，應用強的松(75 mg/d)、甲鈷胺、維生素B1治療1個月，凝視癥狀無緩解，于2010年4月2日來我院治療。個人、家族史無特殊。體格檢查：入院時身高153 cm，體質量45 kg，寬基步態。全身皮膚黏膜無黃染及皮下結節。右側眼球向鼻側凝視、外展受限、水平復視明顯。胸椎輕度后凸畸形，脊柱及四肢壓痛明顯，腰骶椎叩擊痛陽性。四肢活動受限。入院后查血常規、尿常規、肝腎功能、血氣分析正常。抗核抗體、類風濕因子、免疫球蛋白電泳均正常。血清鈣(2.14 mmol/L，正常范圍2.25~2.65 mmol/L)及甲狀旁腺激素PTH(71.09 pg/ml，正常范圍10~65 pg/ml)水平輕度異常。持續的低血磷(0.43~0.52 mmol/L，正常范圍0.9~1.6 mmol/L)，顯著增高的磷酸鹽清除率(45 ml/min，正常范圍6.3~15.5 ml/min)及堿性磷酸酶水平(260.1 U/L，正常范圍＜130 IU/L)。X線片顯示全身廣泛骨質軟化。結合臨床資料，除外導致低磷軟骨病的常見病因，疑診為TIO。行111銦奧曲肽掃描顯示：鼻骨右側放射性稍增高(圖1)。遂行顱底CT及MRI檢查示：右側顳骨巖尖部骨質破壞，局部見1.7 cm×1.3 cm軟組織密度腫塊，增強掃描不均勻異常強化；右側海綿竇受累，頸內動脈部分被包繞，診斷為右側巖骨尖腫瘤性病變。結合上述檢查結果，臨床診斷TIO成立，右眼內斜凝視與腫瘤侵犯右側海綿竇、壓迫外展神經有關。轉至耳鼻喉科行電視鼻內鏡經蝶竇顱鼻貫通腫瘤切除術，由于術中難以確定腫瘤起源，腫瘤切除不完全。術后組織病理及免疫組化結果提示磷酸鹽尿性間葉腫瘤(混合結締組織亞型)，從而確診TIO。術后第1、3、4、5、6、7、8天血磷由術前的0.25 mmol/L分別上升至0.49、0.37、0.48、0.66、0.51、0.57、0.58 mmol/L，但仍低于正常范圍。骨痛及肌無力癥狀部分緩解，于2010年5月12日出院。

病例2：女性，42歲。主因腰部及髖關節疼痛伴進行性加重于2010年6月6日至我院就診。在當地多家醫院就診，考慮為“椎間盤突出”、“雙側股骨頭壞死”，“雙側髖關節滑膜炎”，對癥治療無效。患者用藥史及家族史無特殊。體格檢查：入院時身高142 cm，體質量54 kg。步行受限(10 m內)，需借助雙拐緩慢行走，全身皮膚黏膜無皮下結節，四肢關節無紅腫、畸形。化驗檢查：多次查血清鈣及甲狀旁腺激素(parathyroid hormonr，PTH)在正常范圍，持續低血磷(0.49~0.61 mmol/L，正常范圍0.9~1.6 mmol/L)，磷酸鹽清除率(32 ml/min，正常范圍6.3~15.5 ml/min)及血清堿性磷酸酶活性(358.7 U/L，正常范圍＜130 IU/L)顯著增加。結合患者臨床資料，加之病例1的診斷經驗，亦擬診TIO。111銦奧曲肽掃描示左鼻竇部放射性攝取增加。遂行CT(圖2)及MRI檢查示：左鼻腔和篩竇部有血流豐富的軟組織腫塊，診斷為左鼻腔和篩竇部腫瘤性病變。轉至耳鼻喉科行內鏡下手術，在蝶竇右后方見腫物，并將其徹底切除。病理和免疫組化結果提示磷酸鹽尿性間葉腫瘤(混合結締組織亞型)。由于腫瘤切除完全，患者術后血磷上升比病例1迅速，在術后第2、3、4、5、6天分別上升至0.94，1.05，1.23，1.15及1.09 mmol/L。于2010年6月29日出院。

圖1 病例1頭顱MRI掃描發現右側巖部尖一1.7 cm×1.3 cm大小增強病變，伴有海綿竇浸潤和右側頸內動脈鞘部分包繞Fig.1 Cranial magnetic resonance imaging (MRI) scan revealing a 1.7 cm ×1.3 cm enhanced lesion occupying right petrous apex with cavernous sinus infiltrated and internal carotid artery encasement partially surrounded in the right side in cases 1

圖2 病例2頭顱CT顯示左鼻腔和篩竇處存在一1.2 cm×2.1 cm大小軟組織腫塊Fig.2 Cranial CT showing a 1.2 cm×2.1 cm soft mass in the left nasal cavity and ethmoid sinus in cases 2

討 論

骨軟化癥是由于骨基質礦化不全所致的代謝性骨病。有多種病因：罕見的代謝遺傳性疾病(常染色體顯性低磷佝僂病、X-連鎖低磷佝僂病)、腎小管酸中毒、慢性腎衰等[5]。在臨床工作中可能會遇到一些反復低血磷的骨痛、肌無力、骨骼畸形患者，這些患者在骨科、風濕科、內分泌科等反復就診，常常被誤診為風濕性關節病、骶髂關節炎等疾病，長期得不到正確診治。此類患者有一個問題容易被忽視，即頑固性低磷血癥。即使低磷血癥被發現，口服大劑量補磷制劑及1，25(OH)2Vit D3仍然不能被糾正，而且上述癥狀改善不明顯[5]。

Macane于1947年首次報道腫瘤可以引起低磷軟骨病。隨后，1959年Prader簡單闡述了間葉性腫瘤與軟骨病的關系。近幾年逐漸證實，部分頑固性低磷軟骨病的病因即為間葉組織腫瘤，并將這部分軟骨病稱為TIO。引起TIO的腫瘤常常體積很小，應用常規影像學檢查很難定位，從而容易延誤診斷[6]。文獻報道過的病例中延誤診斷的中位時間約6年，其中最長的病例延誤診治超過20年。一旦腫瘤定位明確并完全切除，低血磷癥能夠迅速被糾正，而且患者的臨床癥狀會逐漸緩解[7]。

關于TIO的發病機制研究表明，某些間葉組織腫瘤細胞可以自主過度分泌一種或幾種利磷因子，最常見的是纖維生長因子23(FGF23)[8]。該因子可以通過抑制近端腎小管鈉-磷泵的作用，減少磷的重吸收，從而促進腎臟對磷的排泄，導致高尿磷、低血磷，進而引起骨骼礦化障礙和骨質軟化性改變[9]。這些利磷因子還可以抑制1，25(OH)2Vit D3的合成，可以解釋為何一些TIO患者中1，25(OH)2Vit D3水平低。

TIO相關腫瘤除了一小部分位于皮下組織或長骨表面，可以通過仔細的體格檢查發現外，大都位于較隱匿的部位，所以無目的性的影像學檢查常常較難發現腫瘤。Seufert等首先證實多數TIO相關腫瘤有生長抑素受體亞型2的表達，并且可以和111銦標記的奧曲肽結合，因此同位素標記的奧曲肽掃描有助于TIO腫瘤的定位[6,10]。本文兩例應用奧曲肽掃描均得到腫瘤的正確定位。但并非所有TIO相關腫瘤均有生長抑素受體的表達，所以奧曲肽掃描陰性者，不能完全排除TIO診斷。一般來講，應用奧曲肽掃描大致定位后，行CT、MRI等檢查進行精確定位。對于奧曲肽掃描陰性者，PET檢查有時有陽性表現。目前奧曲肽掃描聯合FGF23靜脈分段取血是一種較好的腫瘤定位方式[9]。TIO相關腫瘤大都是生長緩慢的良性、多形性、間葉組織來源的腫瘤，分類為磷酸鹽尿性間葉腫瘤，其中混合結締組織亞型最常見。

本文病例1，由于右側海綿竇受累，腫瘤無法完全切除，故其低磷血癥并未完全糾正。鑒于此，我們建議患者應用奧曲肽繼續治療[6]。幸運的是病例2的腫瘤得以完全切除，術后血磷水平恢復正常，臨床癥狀顯著改善。TIO最有效的治療方法是間葉組織腫瘤的完全切除(如病例2)。血清磷、骨化三醇及腎小管磷重吸收率在術后幾個小時或幾天內即可恢復正常。但血清中骨鈣素和堿性磷酸酶水平需要相對較長時間才能恢復正常[11]。對于腫瘤無法切除的患者，若之前應用奧曲肽掃描證實腫瘤有生長抑素受體的表達，可以應用生長抑素類似物治療，在一些患者中能夠緩解癥狀并使血磷水平恢復正常[6]。

綜上所述，對于中青年起病、長期頑固嚴重低磷軟骨病患者，通過病史詢問、家族史調查及實驗室檢查除外常見病因后，要高度重視TIO的篩查。奧曲肽掃描聯合X線、CT、MRI檢查可明確多數TIO相關腫瘤定位。診斷明確后，手術完全切除腫瘤可以治愈TIO；對于腫瘤浸潤而無法全切者，可以考慮在口服補磷的基礎上，長期應用生長抑素治療，亦可達到疾病的長期緩解。

1 Jiang Y， Xia WB， Xing XP， et al. Tumor-induced osteomalacia：an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China ： Report of 39 cases and review of the literature［J］. J Bone Miner Res， 2012， 27（9）： 1967-1975.

2 Chokyu I， Ishibashi K， Goto T， et al. Oncogenic osteomalacia associated with mesenchymal tumor in the middle cranial fossa： a case report［J］. J Med Case Rep， 2012， 6（1）：181.

3 Pedrazzoli M， Colletti G， Ferrari M， et al. Mesenchymal phosphaturic neoplasm in the maxillary sinus： a case report［J］. Int J Oral Maxillofac Surg， 2010， 39（10）： 1027-1032.

4 Kurien R， Manipadam MT， Rupa V. Oncogenic osteomalacia in a patient with an ethmoid sinus tumour［J］. J Laryngol Otol， 2010，124（7）： 799-803.

5 Gore MO， Welch BJ， Geng W， et al. Renal phosphate wasting due to tumor-induced osteomalacia ： a frequently delayed diagnosis［J］.Kidney Int， 2009， 76（3）： 342-347.

6 Chong WH， Molinolo AA， Chen CC， et al. Tumor-induced osteomalacia［J］. Endocr Relat Cancer， 2011， 18（3）： R53-R77.

7 巴建明，桑艷紅，陸菊明，等. 12例腫瘤性骨軟化癥的臨床診治及術后隨訪［J］. 中華內分泌代謝雜志，2011，27（1）：19-23.

8 金文勝，呂朝暉，陸菊明，等. 腫瘤引起的低磷軟骨病-一例報道并文獻回顧［J］. 中華內分泌代謝雜志，2006，22（3）：298-300.

9 Hu FK， Yuan F， Jiang CY， et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23： a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature［J］. Chin J Cancer， 2011， 30（11）： 794-804.

10 Harbeck B， Sch?cklmann H， Seekamp A， et al. Tumor-induced osteomalacia： successful treatment by radio-guided tumor surgery［J］ .J Clin Rheumatol， 2009， 15（1）： 31-34.

11 Wang XL， Mu YM. Emphasis should be placed on the diagnosis and therapy of tumor induced osteomalacia［J］. Chin Med J （Engl），2011， 124（2）： 163-165.