非特異性間質性肺炎7例臨床分析

劉巧維，胡 紅，高 杰，牛曉婷，許菡苡，聶永康

解放軍總醫院，北京 100853 1呼吸科；2病理科；3放射科

非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)最早由Katzenstein和Fiorilli[1]在1994年提出，認為該病的實質是一組有著相似臨床表現和病理學特征的間質性疾病。大多數NSIP病因不明，部分可能與結締組織病、吸入有機粉塵和既往有急性肺損傷病史有關。2002年美國胸科學會和歐洲呼吸學會(ATS/ERS)認同了NSIP是特發性間質性肺炎(idiopathicinterstitial pneumonia，IIP)的一個獨立分型[2]。本文通過分析我院經病理確診的7例NSIP患者臨床資料，以提高對本病的認識。

對象和方法

1 一般資料 收集我院2007年3月-2012年6月資料完整且經肺活檢病理確診的7例NSIP患者，其中女4例，男3例，年齡15~65(49.1±17.3)歲。其中6例接受CT引導下經皮肺穿刺活檢，1例開胸肺活檢。

2 診斷標準 所有病例均參照ATS/ERS對IIP診斷的標準和分類意見[2]；由臨床呼吸科醫師、影像科醫師與病理科醫師共同討論后確診。

3 隨訪 隨訪時間5~45月。隨訪內容包括臨床癥狀、體征和胸部CT改變等。

結 果

1 臨床表現 7例中主要癥狀為咳嗽(4例)、呼吸困難(3例)、咳痰(2例)、發熱(2例)和胸痛(1例)。主要體征為爆裂音(2例)、發紺(1例)。在確診NSIP前曾被誤診為肺炎(4例)、肺癌(1例)。

2 實驗室檢查 7例外周血白細胞計數(6.2±1.8)×109/L，中性粒細胞百分比(53.2±12.1)%。紅細胞沉降率(35.5±12.6) mm/h；C反應蛋白(4.3±0.7) mg/dl。7例自身免疫抗體、支原體抗體及結核抗體均為陰性，腫瘤標記物陰性，痰及活檢肺組織的細菌及真菌培養陰性，痰涂片均未找到抗酸桿菌。

3 影像學檢查 7例均行胸部CT檢查，病變主要累及雙肺(6例)，還可僅有單肺病變(1例)。主要病變為磨玻璃影(6例)、肺實變影(3例)、網格狀條索影(2例)和牽拉性支氣管擴張(2例)。

4 肺功能檢查及動脈血氣分析 6例行肺功能檢查，均存在限制性肺通氣功能障礙伴彌散功能下降，3例合并小氣道功能障礙。肺總量(TLC)占預計值百分比為(60.9±8.7)%。用力肺活量(FVC)占預計值百分比為(68.2±7.3)%。一氧化碳彌散量(DLCO)為預計值的(45.8±7.9)%。第一秒用力呼氣容積(FEV1)為預計值的(66.4±9.1)%。一秒率(FEV1/FVC)占預計值百分比為(87.3±5.9)%。用力呼氣流量50%(FEF 50%)為(55.3±18.2)%，用力呼氣流量75%(FEF 75%)為(40.1±16.9)%，最大呼氣中期流量(MMEF)為(48.8±23.7)%。7例行動脈血氣分析檢查，平均血氧分壓(72.3±11.8) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二氧化碳分壓(37.5±4.6) mmHg。

5 肺組織病理 7例中6例在CT引導下經皮穿刺肺活檢，另1例開胸肺活檢，均符合NSIP病理改變。病理特征：1)富細胞型3例，表現為彌漫性分布的肺泡間隔增寬，伴隨著以淋巴細胞為主的大量炎細胞浸潤(圖1A)；2)纖維化型3例，表現為肺泡間隔增寬，膠原沉積呈纖維化改變，時相一致，伴少量炎細胞浸潤(圖1B)；3)混合型1例，表現為間質增寬，有大量的慢性炎細胞浸潤伴明顯的膠原纖維沉積。

6 診斷 7例自癥狀出現至確診為1~11個月。根據臨床-影像-病理診斷依據診斷為NSIP：1)臨床表現亞急性或慢性起病，主要臨床表現為漸進性呼吸困難和咳嗽；2)胸部影像學主要表現為雙肺對稱性中下肺野和胸膜下分布為主的間質性浸潤影，以片狀磨玻璃影多見，也可見網格狀影或牽拉性支氣管擴張；3)病理學表現為時相一致的肺間質炎癥和(或)纖維化，根據其間質炎細胞的數量和纖維化的程度分為3型：①富細胞型；②混合型；③纖維化型。本組患者1例誤診為肺癌，其CT表現為單發片狀實變影，術后病理確診為NSIP纖維化型；4例誤診為肺炎，CT均表現為多發片狀磨玻璃影，肺穿刺病理確診2例為富細胞型NSIP，另2例為纖維化型。

圖 1 NSIP患者肺組織光鏡下所見A： 富細胞型； B： 纖維化型肺(HE×200)Fig. 1 Optical microscopy showing histological features of lung tissue from patients with cellular NSIP (A) and fibrotic type of NSIP (B)(HE ×200)

圖 2 富細胞型NSIP患者治療前后胸部CT表現A：治療前； B：治療后Fig. 2 CT scan findings in cellular NSIP patients before (A)and after (B) corticosteroid therapy

圖 3 纖維化型NSIP患者治療前后胸部CT表現A： 治療前； B： 治療后Fig. 3 CT scan findings in fibrotic NSIP patients before (A) and after (B) corticosteroid therapy

7 治療及隨訪 7例中，6例給予全身糖皮質激素治療，4例起始采用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注80 mg/d，連用3 d后改用口服甲潑尼龍片40 mg/d，2例起始口服潑尼松龍片30~35 mg/d。上述6例根據臨床癥狀好轉及胸部CT病灶吸收，在激素治療2~4周后逐漸減量。截止至2012年12月，總療程5~45個月。1例因懷疑肺癌行肺葉切除術未使用激素。隨訪5例(病理表現為富細胞型3例，纖維化型2例)，其余2例因更換聯系方式失訪。與治療前比較，富細胞型3例治療后癥狀明顯好轉且胸部CT雙肺磨玻璃影和肺實變影病變明顯吸收，其中2例雙肺磨玻璃影完全吸收(圖2A，圖2B)，1例肺病變大部分吸收；截止至2012年12月，2例仍口服激素治療，另1例使用激素12個月停藥，已11個月未見復發。纖維化型2例治療后癥狀有較大改善，但胸部CT顯示病變吸收不明顯(圖3A，圖3B)，雙下肺殘留較多網格狀條索影和小斑片陰影；目前均口服激素治療，減藥過程未見復發。

討 論

NSIP臨床表現缺乏特異性，很難早期確診。文獻報道NSIP平均發病年齡在44~64歲，常亞急性起病，以漸進性呼吸困難和干咳多見，大約1/3的患者可聞及爆裂音[2-5]。本組患者臨床表現與文獻報道相符，但1例發病為15歲男性，提示該病在青少年也有發病可能。本組有3例伴隨小氣道功能障礙，小氣道功能下降的原因可能與NSIP的病變部位不僅限于肺泡壁有關，細支氣管不同程度的炎癥和纖維化可能導致小氣道功能受損。以上數據說明NSIP雖然起病隱匿，但是肺部已存在較嚴重的功能性改變，應重視早期診治以改善患者預后。

NSIP胸部CT最常見表現為雙下肺分布為主的磨玻璃影，也可見實變影及網格影[6-9]。本組有6例表現為雙肺的磨玻璃影，1例表現為單發右上肺實變影，故被疑診為肺癌而行開胸活檢術，根據病理特點及臨床表現最后確診為NSIP，說明除典型磨玻璃影和網格影外，局灶性實變影可能為NSIP少見的CT表現。

肺活檢取得病理診斷是確診NSIP的必要手段[6]。2008年英國胸科協會(british thoracic society，BTS)指出NSIP主要病理特征是肺內病灶分布彌漫，時相一致，無結構重塑，其可與普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)相鑒別，后者表現為活動性、嚴重性和肺纖維化程度的不均一性[10]。NSIP可以分為富細胞型、混合型和纖維化型[1,8]。富細胞型約占50%，特點主要為慢性間質性炎癥，很少或幾乎無纖維化；纖維化型約占10%，特點主要為時相相同，致密或疏松的肺間質纖維化，伴有輕微的炎癥反應或者缺乏炎癥；混合型約占40%，間質有大量的慢性炎細胞浸潤和明顯的膠原纖維沉著，此型與UIP不易鑒別。NSIP的診斷需要結合臨床表現、影像學及病理學特點綜合分析[10]。診斷NSIP不僅需與結節病、慢性嗜酸粒細胞性肺炎、UIP及其他類型特發性間質性肺炎等疾病相鑒別，還需除外結締組織疾病、粉塵、感染藥物等原因引起的繼發性NSIP[6]。

由于缺乏隨機的前瞻性研究，NSIP尚無規范治療方案，臨床應用最普遍的為糖皮質激素和免疫抑制劑，常首選激素單獨使用[10]。推薦的治療方案為口服潑尼松40~60 mg/d或0.75~1.0 mg/(kg·d)，根據治療反應逐漸減量，一般1~3個月后減至每日20~40 mg，4~6個月后減至維持量每日10~15 mg，總療程1年。對于激素治療反應不好或纖維化型患者可考慮聯合使用免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤等，但部分患者療效欠佳。本組5例隨訪發現3例富細胞型使用激素治療后病變迅速吸收，而2例纖維化型治療后雖然在癥狀上有較明顯好轉，但胸部CT病變吸收不明顯。文獻[3]報道大約有40%患者在停藥后復發，但本組5例隨訪僅1例患者停藥，停藥已11個月，未見復發。

NSIP預后較好，5年死亡率＜20%，不同病理分型的預后有區別，富細胞型的預后好于纖維化型[4,6]。多數細胞型和混合型NSIP經積極治療后可痊愈。纖維化型NSIP的5年存活率和10年存活率分別為90%和35%。部分纖維化型NSIP對激素治療無反應，病情進展，最終多死于呼吸衰竭。

綜上所述，NSIP臨床表現缺乏特異性，很難早期確診。NSIP的診斷應結合臨床、影像學和病理學多學科結果分析后得出。NSIP激素治療反應與組織病理類型密切相關，富細胞型效果好，纖維化型效果差。

1 Katzenstein AL， Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis. Histologic features and clinical significance［J］. Am J Surg Pathol， 1994， 18（2）：136-147.

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