惡性胰島細胞瘤23例診治分析

王穎倩，王先令，呂朝暉，竇京濤，巴建明，杜 錦，谷偉軍，楊國慶，楊麗娟，陸菊明，母義明

解放軍總醫院 內分泌科，北京 100853

胰島細胞瘤包括胰島素瘤、無功能胰島細胞瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤、血管活性腸肽瘤及生長抑素瘤。胰島素瘤雖然惡性率最低(約10%)，但在胰島細胞瘤中發病率最高(約80%)。無功能胰島細胞瘤占全部胰島細胞瘤的15%~20%，但幾乎全是惡性(80%~100%)。故惡性胰島細胞瘤中主要為惡性胰島素瘤(功能性)及惡性無功能胰島細胞瘤。本院1993-2012年共收治惡性胰島細胞瘤23例，現回顧分析如下。

資料和方法

1 資料 病例選自1993-2012年我院經手術或穿刺病理證實的惡性胰島細胞瘤共23例。其中包括6例惡性胰島素瘤及17例惡性無功能胰島細胞瘤。惡性胰島素瘤占全部患者的26%，2例男性，4例女性，年齡19~58(38±13.7)歲。惡性無功能胰島細胞瘤占全部患者的74%，7例男性，10例女性，年齡19~68(43.5±13.3)歲。

2 方法 分析患者臨床表現，定性、定位診斷，治療及手術前后臨床及生化指標變化。

結 果

1 一般資料 經手術或穿刺病理證實的惡性胰島細胞瘤共23例，我院同時期收治胰島細胞瘤249例，惡性病變占9.2%。患者臨床表現，胰島素釋放指數，腫瘤大小、數目、部位、轉移及治療情況見表1。

表1 患者臨床表現，腫瘤大小、數目、部位、轉移及治療Tab. 1 Clinical manifestations of patients and size, number,location, metastasis and treatment of the tumor(n, %)

2 臨床特點 6例惡性胰島素瘤全部表現為Whipple三聯征或低血糖昏迷；17例惡性無功能胰島細胞瘤中查體發現肝臟或胰腺占位7例，腹痛、后背痛4例，腹部不適、腹瀉3例，腹部包塊2例，無痛性黃疸1例。

3 影像學診斷 所有患者術前均應用2種或2種以上影像學診斷。術前定位方式主要為超聲、CT、MRI、選擇性動脈造影(digital selective arteriography，DSA)、內鏡超聲、胰腺超聲造影、胰腺超聲內鏡。其中7例行DSA檢查，均檢出腫瘤，檢出率為100%。術前影像診斷方式見表2。

4 手術治療及預后 6例惡性胰島素瘤患者中3例行手術治療，患者術前血糖水平分別為2.7 mmol/L、2.2 mmol/L、1.5 mmol/L，術后血糖水平分別上升至8.0 mmol/L、3.8 mmol/L、5.3 mmol/L。17例惡性無功能胰島細胞瘤中12例行手術治療，術后患者腹痛、腹瀉及梗阻癥狀改善，黃疸消退。3例惡性無功能胰島細胞瘤患者行卡培他濱+順鉑方案、卡培他濱+吉西他濱方案及足葉乙甙+順鉑方案，癥狀均有一定程度改善。

表2 多種術前定位方法Tab. 2 Localization methods of tumor before operation(n)

討 論

本文23例中惡性無功能胰島細胞瘤(17例)比惡性胰島素瘤(6例)更常見。6例惡性胰島素瘤均表現為Whipple三聯征或低血糖昏迷癥狀，胰島素釋放指數為2.323±0.922(＞0.3)。17例惡性無功能胰島細胞瘤患者主要為腹痛、腹部不適、腹瀉、腹部包塊等非特異性臨床表現。若腫瘤壓迫周圍臟器、神經，亦可出現黃疸、腰背痛、門脈高壓、脾腫大、急性胰腺炎及上消化道梗阻癥狀。瘤體本身破裂或腫瘤侵犯胰周大血管、十二指腸腸壁等可引發致命性大出血[1]。文獻報道95%以上的胰島素瘤位于胰腺內，以體尾部多見，位于胰腺頭部者占約20%；5%位于十二指腸、肝門及胰腺附近，稱為異位胰島素瘤。本文6例惡性胰島素瘤全部為位于胰腺體尾部的單發腫瘤；17例惡性無功能胰島細胞瘤中88.2%單發，64.7%位于胰腺體尾部。

本文惡性無功能胰島細胞瘤平均直徑6.2 cm，應用超聲、CT即可檢出大部分患者的病變；而惡性胰島素瘤平均直徑2.1 cm，除超聲、CT外，還應用DSA、內鏡超聲、胰腺超聲造影、胰腺超聲內鏡等方式定位。由于胰島素瘤中生長抑素受體亞型2和5表達較少，奧曲肽掃描(SRS)對于胰島素瘤的診斷價值小于其他內分泌腫瘤。本文有1例惡性胰島素瘤患者行SRS，未發現陽性。術前侵入性檢查方法中，DSA最常用。本文7例患者行DSA，均檢出病變，檢出率為100%。由于腫瘤富血供，DSA中顯示出豐富的腫瘤內血管，其定位診斷率高于CT，并同時提供腫瘤血供情況，對手術治療有重要參考價值。DSA表現為腫瘤供血動脈增粗，可見走行紊亂的腫瘤血管及環狀包繞腫瘤的供血動脈；腫瘤染色程度因血供豐富程度而異，出現在動脈晚期，并延續到靜脈期，表現為圓形或卵圓形均質染色灶，周邊光整。

單從形態學上難以區分胰島細胞瘤良惡性，只有腫瘤轉移(常常是局部淋巴結和肝臟首先受累)才診斷惡性。一般將胰島細胞瘤分為良性、可疑惡性及惡性三類：1)良性：瘤細胞大小形態和排列結構與功能性胰島細胞相似，可有輕度核異形，但無核分裂相及被膜血管侵犯征象；2)可疑惡性：瘤細胞的異形性核分裂相多，瘤細胞侵犯被膜、血管、神經等，但無胰腺外組織器官侵犯；3)惡性：周圍淋巴結，門靜脈及肝內有轉移或胰外器官組織受侵。然而對于無功能胰島細胞瘤而言，由于其大多為惡性，即使缺乏淋巴、血管或神經浸潤，也不能排除潛在惡性行為，不管有無遠處器官的轉移，腫瘤的局部生長不能被控制。如按是否有轉移作為判斷無功能胰島細胞瘤良、惡性的唯一標準，將可能延誤部分患者最佳治療時機，故將鏡下腫瘤內神經、血管及包膜侵犯作為惡性診斷標準更為恰當[2]。

手術切除是治療首選，盡可能完整切除原發灶，并同時切除孤立的或集中的肝轉移灶[3]。對于手術無法完全切除的病例，減瘤手術仍然能夠改善癥狀、提高患者的生存率。本文3例惡性胰島素瘤及12例惡性無功能胰島細胞瘤行手術治療后，低血糖癥狀及腹痛、腹瀉、黃疸等均有明顯改善。若已失去手術機會，常應用肝動脈灌注化療或栓塞(TACP/TACE)療法，亦可在一定程度上改善患者癥狀[4]。House等[5]報道行根治性手術者平均生存78個月，而無法手術切除者僅17個月；Starke等[6]報道伴肝轉移者姑息性手術后平均生存時間為2.6年(1.6~9.7年)。

神經內分泌惡性腫瘤對化療不敏感，但惡性胰島細胞瘤對化療反應相對較好。目前推薦一線化療方案為鏈脲霉素。但國外有文獻報道卡培他濱+替莫唑胺的反應率、生存率均優于鏈脲霉素，為轉移性胰腺內分泌腫瘤的一線化療方案[7]。本文2例惡性無功能胰島細胞瘤應用卡培他濱方案，癥狀均有一定程度改善。

對于惡性胰島素瘤中難治性低血糖的控制，二氮嗪可作為首選藥物。本文中的2例惡性胰島素瘤患者分別服用二氮嗪150 mg/d和300 mg/d使低血糖癥狀得到控制，服用二氮嗪300 mg/d患者出現水鈉潴留和多毛等不良反應。從而認為：手術無法治愈或不適合手術的惡性胰島細胞瘤伴遠處轉移患者，二氮嗪是首選治療方法[8]。近年來，舒尼替尼、依維莫司等靶向藥物及貝伐單抗等免疫治療應用逐漸廣泛[9-10]。此外依維莫司、雷帕霉素及放射性物質鍶-89、镥-177、釔-90可用于難治性低血糖的控制。

總之，惡性胰島細胞瘤主要表現為低血糖癥狀或腫瘤壓迫所致的各種梗阻癥狀；術前應用多種影像學方法定位，其中由于DSA無創、簡便且檢出率較高的特點，目前應用廣泛；治療上采取以手術為主，聯合化療栓塞、射頻消融、微波消融、全身化療、藥物等綜合治療，有利于延長患者生存期，提高生活質量。

1 Yazawa N， Imaizumi T， Okada K， et al. Nonfunctioning pancreatic endocrine tumor with extension into the main pancreatic duct： report of a case［J］. Surg Today， 2011， 41（5）： 737-740.

2 Varas M， Gornals J， Prieto JL， et al. Diagnostic protocol for pancreatic neuroendocrine tumors（PNETs）［J］. Rev Esp Enferm Dig， 2012， 104（1）：29-32.

3 劉榮，趙國棟，胡明根，等．腹腔鏡胰體尾切除臨床應用附23例報告［J］.軍醫進修學院學報，2011，32（2）：103-105，108．

4 Ellison TA， Edil BH. The current management of pancreatic neuroendocrine tumors［J］. Adv Surg， 2012， 46：283-296.

5 House MG， Cameron JL， Lillemoe KD， et al. Differences in survival for patients with resectable versus unresectable metastases from pancreatic islet cell Cancer［J］. J Gastrointest Surg， 2006， 10（1）：138-145.

6 Starke A， Saddig C， Mansfeld L， et al. Malignant metastatic insulinoma-postoperative treatment and follow-up［J］. World J Surg， 2005， 29（6）： 789-793.

7 Strosberg JR， Fine RL， Choi J， et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas［J］. Cancer， 2011， 117（2）： 268-275.

8 谷偉軍，楊國慶，竇京濤，等.二氮嗪治療惡性胰島β細胞瘤伴肝轉移2例并文獻復習［J］. 解放軍醫學雜志，2010，35（5）：517-520.

9 Raymond E， Dahan L， Raoul JL， et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors［J］. N Engl J Med，2011， 364（6）：501-513.

10 de Herder WW， van Schaik E， Kwekkeboom D， et al. New therapeutic options for metastatic malignant insulinomas［J］. Clin Endocrinol （Oxf）， 2011， 75（3）： 277-284.