Ⅰ~Ⅲ期胃癌術后影響預后的相關因素分析

石 燕，陳 麗，王治寬，袁 靜，戴廣海，韋立新

解放軍總醫院，北京 100853 1腫瘤綜合治療科；2病理科

胃癌是全球范圍內導致惡性腫瘤相關死亡的第二大疾病，全球每年新發病例約988 000例，死亡病例近736 000；其中35%~40%新發或死亡病例在中國[1-2]。盡管根治性手術是主要治療手段，但術后復發轉移率仍高達40%~80%，且5年生存率不盡人意[3-4]。近年來多項研究已證實，術后輔助化療有助于降低復發轉移風險，改善患者生存[5-7]。最著名的針對輔助化療的大規模前瞻性隨機對照臨床研究當屬CLASSIC研究[8]。它證實了接受D2根治術的Ⅱ~ⅢB期胃癌患者，8周期奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA)聯合卡培他濱(capecitabine，CAP)的輔助化療方案(XELOX)較單純手術能顯著改善3年生存率(74%對59%)，從而奠定了XELOX方案在胃癌輔助治療中的重要地位。國內至今缺乏自己牽頭的輔助化療的前瞻性臨床研究。本研究回顧性分析我院胃癌術后患者的生存規律，探討臨床表現、手術方式、病理特征、TNM分期、輔助治療與無疾病生存時間、總生存時間的關系。

資料和方法

1 臨床病例收集 收集2003年1月-2008年12月期間我院收治的接受根治性手術后病理診斷為胃癌，按新版AJCC7.0標準TNM分期為Ⅰ~Ⅲ期，臨床病例資料及隨訪信息完整的病例。術前接受新輔助放療或化療者，術前、術中或術后1月內證實為Ⅳ期者排除。復習病例的HE染色切片，由不能獲知臨床資料的病理醫師獨立閱片并再次核實病理診斷。術后病理診斷為腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、腺鱗癌、鱗癌或以上2種或3種混合類型者入選，其他類型者排除。

2 隨訪 全部病例通過返院復診或電話隨訪，收集并記錄復發轉移及生存信息。無疾病生存期(disease free survival，DFS)為手術至疾病復發轉移或末次隨訪時間，為本研究主要觀測指標；總生存期(overall survival，OS)為手術至死亡或末次隨訪時間。如未出現復發轉移而死于其他非腫瘤原因者，DFS等于OS。

3 統計學方法 采用SPSS19.0軟件包進行統計分析。相關性分析采用Spearman檢驗，率的比較選用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier乘積極限法估算總生存分布，單因素顯著性檢驗選擇Log-rank法，采用COX比例風險回歸模型驗證臨床及病理各因素對DFS和OS的預后價值，生存時間以中位數表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 一般資料及臨床病理治療特征 全組共827例胃癌病例，有腫瘤家族史106例；確診前有明確癥狀者805例，常見癥狀依次為胃痛或胃部不適(502例)、進食哽噎(191例)和黑便(112例)，22例為體檢發現。病理診斷的組織學類型包括腺癌(498例)，印戒細胞癌(110例)，黏液腺癌(32例)。由于胃癌異質性強，混合類型比例高達21.9%(181例)，主要包括腺癌和(或)黏液腺癌，和(或)印戒細胞癌等2種或以上混合成分，其他類型(鱗癌或腺鱗癌)6例。廣義的印戒細胞癌指除單純印戒細胞癌外，還包括混合類型中混有印戒細胞癌的病例(268例)。見表1。

2 治療 全組562例接受了輔助化療，中位治療周期是6周期(1~12周期)。超過80%患者完成了4~6周期輔助化療。化療方案包含氟尿嘧啶類藥物的單藥、兩藥或三藥聯合方案；其中兩藥方案368例。輔助化療期間有148例出現了3度及以上不良反應以致推遲化療時間、更改化療方案或停止化療。不良反應主要包括骨髓抑制、過敏、消化道反應及神經毒性等，經對癥處理均能好轉，全組無化療相關死亡。

表1 827例胃癌臨床病理及治療特征的單因素生存分析Tab. 1 Univariate analysis showing clinicopathological features in 827 gastric cancer

3 生存率 全組中位隨訪期為58.2(31.7~109.4)個月，截止2011年8月1日，827例中出現疾病復發或轉移507例，中位DFS為26.6個月，1年、3年和5年的無疾病生存率分別為68.6%、44.6%和37.9%。827例中有370例生存，中位生存期(median survival time，MST)為39.7個月，1年、3年和5年的總生存率分別為83.3%、51.8%和43.8%。

圖 1 不同治療特征與DFS和OS的關系Fig. 1 Relation of disease-free and overall survival time of gastric cancer patients after different kinds of treatment

圖 2 不同病理特征和TNM分期與DFS和OS的關系Fig. 2 Relation of different pathological features and TNM stage with disease-free and overall survival time of gastric cancer patients

4 影響預后的因素分析 單因素分析顯示：年齡＜59歲組的中位DFS和MST均優于≥59歲組(DFS P=0.054，OS P=0.019)。全胃切除組、R1組較部分切除組、R0組的中位DFS和OS顯著縮短，差異有統計學意義(P＜0.001)。不含印戒細胞癌組、Lauren分型的腸型組、中/中高/高分化組、無癌栓組、無神經浸潤組、腫瘤直徑＜5 cm組較含印戒細胞癌組、Lauren分型的彌漫型和混合型、低/中低分化組、有癌栓組、有神經浸潤組、直徑≥5 cm組的中位DFS和OS顯著延長，差異有統計學意義(P＜0.05)。TNM分期越晚，預后越差，不同分期組間無論DFS還是OS差異均有統計學意義(P＜0.01)。接受輔助化療者的中位DFS和OS顯著優于未行化療者(P＜0.001)。而性別、飲酒史、采取D2還是D1術式對DFS和OS的影響并無統計學差異。見表1、圖1和圖2。

為明確化療藥物選擇及治療周期與預后的關系，單獨分析接受輔助化療組。無論DFS還是OS，各類方案組間生存差異均無統計學意義(P＞0.05)，兩兩比較各方案組間、單藥、兩藥和三藥方案組間生存差異均無統計學意義(P＞0.05)。是否含OXA、是否含多西他賽(docetaxel，TXT)對DFS和OS均無顯著影響(P＞0.05)。而不同化療周期數對DFS和OS的影響均有統計學差異(P＜0.001)。1~3周期組的中位DFS和OS顯著低于4~6周期組和≥7周期組(P＜0.001)。兩兩比較提示，4~6周期組和≥7周期組間預后無統計學差異(DFS和OS P＞0.05)，但兩者預后均優于1~3周期組(DFS和OS P＜0.001)。見表2。

選擇前述單因素分析中有統計學意義的各臨床病理因素，采用向后Wald法進行COX多因素生存分析。結果顯示：是否全胃切除、切緣是否陽性、是否輔助化療和TNM分期均是DFS和OS的獨立預后因素。全胃切除、切緣陽性、腫瘤直徑≥5 cm、脈管有癌栓的復發轉移風險分別是胃部分切除、切緣陰性、腫瘤直徑＜5 cm、脈管無癌栓者的1.32、1.344、1.216、1.186倍；TNM分期中較晚期的復發轉移風險是前一期的1.794倍；接受輔助化療可使復發轉移風險降低62.4%。全胃切除、切緣陽性、直徑≥5 cm、脈管癌栓的死亡風險分別是胃部分切除、切緣陰性、直徑＜5 cm、脈管無癌栓者的1.385、1.397、1.189、1.233倍；TNM分期中較晚期的死亡風險是前一期的1.924倍；接受輔助化療可使死亡風險降低63.0%。見表3。

表2 526例胃癌的輔助化療及方案選擇的單因素生存分析Tab. 2 Univariate analysis showing choice of adjuvant chemotherapy treatment plan for 526 gastric cancer patients

表3 臨床及治療特征對DFS和OS影響的COX生存分析Tab. 3 Multivariate analysis showing effect of clinicopathological features on disease-free and overall survival time of gastric cancer patients

討 論

多項隨機對照臨床研究及薈萃分析逐步肯定了胃癌術后輔助化療的價值[5-6,9-10]。然而，由于東西方手術術式上的差異、腫瘤生物學行為的差異以及主要病理類型的差異，導致亞洲(基于ACTSGC研究單藥口服輔助化療)、歐洲(基于MAGIC研究圍手術期三藥聯合輔助化療)、美國(基于INT-0116研究術后放化療)不同的輔助治療策略[11-14]。最新公布的亞洲CLASSIC研究帶來了令人鼓舞的結果：標準D2根治術后采用XELOX方案輔助化療可減少胃癌復發轉移風險44%，而在中國亞組人群(100例)中可降低復發風險60%。

本研究中，單因素及多因素生存分析均顯示，接受輔助化療組的中位DFS和OS分別為38.9月和61.3月，顯著優于未行化療組的12月和21.6月，且輔助化療是DFS和OS的獨立預后因素。這與多項前瞻性臨床研究和薈萃分析結論一致，再次肯定了輔助化療在胃癌術后治療中的價值。本組人群的中位DFS為26.6個月，中位生存期(median survival time，MST)為39.7個月，5年的無疾病生存率和總生存率分別為37.9%和43.8%，與國內外報道的40%~80%的復發率和30%~40%的總生存率一致[3,15]。但本研究中接受輔助化療組3年無病生存率和總生存率分別為51.9%和60.4%，明顯低于CLASSIC的74%和83%。原因可能有：1)多數(62.1%)接受的是D1手術；2)納入Ⅲ期患者比例高(64.9% vs 50.2%)；3)CLASSIC入組的分期標準是依據AJCC 6.0，而本組是AJCC 7.0的新版標準，混有舊版部分 Ⅳ期的病例(5.5%)；4)治療方案與周期不統一，單藥方案占6.2%，僅完成1~3周期化療的占11.4%。

由于回顧性研究的局限性，本組中輔助化療方案種類較多，為初步評價各類化療方案對預后的影響，特將562例接受術后輔助化療的病例單獨進行分析。全組患者中無論是DFS還是OS，使用各類方案(包括以OXA、TXT為基礎的方案、TXT+OXA+5Fu方案及其他方案)組間生存差異均無統計學意義；進一步將全組分別劃分為含OXA與不含OXA、含TXT與不含TXT方案，經統計發現，是否含OXA、是否含TXT對DFS和OS均無顯著影響。且各類輔助化療方案嚴重不良反應發生率相似。提示，對于全組患者常用輔助治療方案療效相似，不良反應相似，對預后的影響也相似。在對化療周期的分析中發現，4~6周期組和≥7周期組間預后無統計學差異，但均優于1~3周期組，提示術后輔助治療需至少超過3周期，才有助于獲得預后的改善。

綜上所述，本研究發現，Ⅰ~Ⅲ期胃癌術后患者給予4周期以上的輔助化療方案可以顯著改善DFS和OS。是否全胃切除、切緣是否陽性、是否輔助化療、TNM分期均是DFS和OS的獨立預后因素。各類化療方案對預后的影響并無統計學差異，但輔助化療方案的選擇還有待進一步前瞻性研究驗證。

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