冠心病合并糖尿病患者藥物洗脫支架置入術后遠期療效觀察

李彥平，劉宏斌，賈 倩，荊 晶，劉文婷，杜尋輝

解放軍總醫院 心血管內科，北京 100853

支架置入術是目前冠心病治療的重要手段，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)在預防支架內再狹窄(instentrestenosis，ISR)及靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)方面優于金屬裸支架，但對于冠心病合并糖尿病患者的療效尤其遠期療效尚不明確。本研究回顧性分析646例DES置入患者，旨在評價冠心病合并糖尿病患者DES置入后遠期有效性及安全性。

資料和方法

1 納入標準和分組 在本院心內科2005年1月-2008年12月間行冠狀動脈造影確診為冠心病并行DES支架置入的646例患者根據有無合并糖尿病分為DES糖尿病組192例(失訪9例，4.7%)和DES非糖尿病組454例(失訪26例，5.7%)。根據支架置入的時間分為術后2年隨訪組(2008年度置入支架患者)、術后3年隨訪組(2007年度置入支架患者)、術后4年隨訪組(2006年度置入支架患者)、術后5年隨訪組(2005年度置入支架患者)。納入標準：1)行冠狀動脈造影確診為冠心病患者；2)置入國產或進口DES患者；3)年齡在18~75歲。排除標準：1)置入金屬裸支架患者；2)單純PTCA術患者；3)靶病變曾做過支架置入術(percutaneous coronary intervention，PCI)或曾做冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)患者；4)左心室射血分數＜40%或者有嚴重心力衰竭癥狀者；5)慢性腎功能不全患者；6)有出血傾向、活動性消化道潰瘍、新近腦血管意外以及抗血小板制劑和抗凝治療禁忌證無法進行抗凝血治療者；7)合并其他疾病、預期壽命＜6個月者。

2 方法 獲取所有患者支架置入時入院病歷及冠脈造影(coronary angiography，CAG)資料，對兩組患者臨床資料及CAG特點進行分析。對所有患者采用電話隨訪、門診檢查、CAG等隨訪方式觀察患者在DES置入后遠期MACE發生情況。

3 觀察指標 1)臨床特征，包括年齡、性別、隨訪間隔時間、吸煙史、診斷史、合并危險因素及冠脈造影結果；2)MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、TVR；3)DES術后不同時間隨訪結果MACE率比較；4)術后造影，如因復查或治療再次CAG，觀察靶血管有無支架內再狹窄、支架內血栓及靶血管血運重建；5)其他不良事件出血事件、血栓事件(除支架內血栓)、全因死亡、術后是否再次出現心絞痛等。

4 相關定義 1)支架內再狹窄：支架近遠段5 mm內及支架內狹窄程度＞管腔50%；2)支架內血栓分類及時相分期[1]：根據美國學術研究聯盟(Academic Research Consortium，ARC)2006年對支架內血栓的診斷標準將支架內血栓分為明確的(造影或病理證實的支架內血栓閉塞)、很可能的(支架植入術后30 d內發生的無法解釋的死亡或支架植入術后任何時間發生的支架植入血管供血區域的心肌梗死)和可能的(支架植入術30 d后發生的難以解釋的死亡)三類。支架內血栓時相分期為急性支架血栓(介入術中或24 h內)、亞急性支架血栓(介入術后24 h~30 d內)、晚期支架血栓(介入術后30 d~1年)及極晚期支架血栓(介入術后1年以上)；3)靶血管血運重建：再次造影靶血管行PTCA、PCI或CABG。

5 統計學分析 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析，統計學方法計量資料采用-x±s表示，t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組臨床資料比較 糖尿病組183例患者共置入385枚支架，平均隨訪(35.88±12.49)月；非糖尿病組428例患者共置入817枚支架，平均隨訪(36.86±15.09)月。糖尿病組合并高血壓、三支病變及女性比例高于非糖尿病組，單支病變比例低于非糖尿病組，差異有統計學意義。兩組臨床診斷均以不穩定性心絞痛居多，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2 兩組隨訪不良事件比較 糖尿病組與非糖尿病組MACE發生率比較差異無統計學意義，但支架內血栓發生率差異有統計學意義(P=0.02)。見表2。

3 DES術后2~5年MACE率比較 把所有患者按照置入支架時間進行分組比較，術后2~5年的患者MACE率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但兩組MACE率均呈逐年增高趨勢，且糖尿病組高于非糖尿病組，尤以術后5年為著。見表3。

4 CAG復查比較 糖尿病組復查造影42例(23.0%)，共置入98枚支架，31枚(31.6%)支架再狹窄；非糖尿病組復查造影130例(30.4%)，共置入273枚支架，91枚支架再狹窄(33.3%)，兩組支架再狹窄率比較差異無統計學意義(P=0.76)。糖尿病組經冠脈造影確診的支架內血栓5例，其中2例支架內全閉死亡。非糖尿病組經冠脈造影確診的支架內血栓1例，為術后2 d造影示前降支近段支架內閉塞。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab. 1 Clinical data about patients in 2 groups(n,%)

表2 兩組不良事件發生率比較Tab. 2 Incidence of adverse events in 2 groups(n, %)

表3 DES術后兩組MACE發生率比較Tab. 3 Incidence of MACE after drug-eluting stenting in 2 groups

討 論

藥物洗脫支架相對于金屬裸支架可以降低PCI術后支架再狹窄率及靶病變血運重建率，但對于冠心病合并糖尿病患者，由于其冠狀動脈病變復雜，多年來糖尿病一直被認為是冠心病患者臨床及造影尤其支架置入術后重要的危險因素[2-4]。一些研究證實冠心病合并糖尿病患者相對于非糖尿病患者可增加死亡率、再次心肌梗死率及靶病變血運重建率[5]。

本研究隨訪時間長，冠心病合并糖尿病組患者平均隨訪(35.88±12.49)月，單純冠心病組患者平均隨訪(36.86±15.09)月。兩組MACE發生率比較差異雖無統計學意義，但可以看出合并糖尿病組MACE率高于非糖尿病組。分別分析各年度MACE發生率，雖然術后2~5年兩組的MACE發生率差異均無統計學意義，但兩組均呈遞增趨勢，且合并糖尿病組遞增更快。已有研究提示對于DES置入后5年患者死亡率糖尿病組較非糖尿病組高[6]。SIRTAX LATE trial研究[7]中對1 021例患者包括201(20%)例糖尿病患者進行5年隨訪研究，結果顯示全因死亡(18.9 vs 8.0%；P＜0.0001)和心因死亡(11.4 vs 4.3%；P＜0.0001)比例在糖尿病組均高于非糖尿病組。而再次心肌梗死(6.5 vs 6.8%；P=0.99)及靶病變血運重建(16.9 vs 17.3%；P=0.81)比例兩組無明顯差異。Yang等[8]的研究中，101例Cypher支架植入的糖尿病患者術后1年隨訪主要不良心臟事件發生率(8.9%)，術后3年隨訪MACE發生率為(12.9%)，高于本隨訪結果。而Hong等[9]對538例DES置入患者為期10個月的隨訪MACE發生率為0。e.Cypher注冊則選取來自于41個國家279個醫學研究中心15 157例患者，共有18 295例病變置入20 503枚支架，術后1年惡性心血管事件發生率為5.80%。另一項研究分析了1 004例接受冠狀動脈內支架術的患者資料，其中252例合并糖尿病，752例為非糖尿病，在平均17.2月的隨訪中，接受DES置入的患者心源性死亡和遠期總心臟事件發生率，糖尿病組和非糖尿病組相似(4.8% vs3.6%，P=0.744)。

支架內血栓為PCI術的嚴重并發癥，也是心臟介入專家質疑DES安全性重要因素。國外一些觀察性研究顯示，DES術后無論是早期還是晚期，糖尿病都是支架內血栓的獨立預測因素，但它不增加支架內血栓發生率[10-12]。本研究中兩組經造影證實的支架內血栓發生率(2.7% vs 0.2%，P=0.02)差異有統計學意義，這可能與糖尿病代謝異常有關。糖尿病增加血小板激活，減少血小板活化抑制物，凝血因子(如纖維蛋白原和Ⅶ因子)和(或)抗纖溶因子(血漿纖溶酶原抑制物-1)增加。血小板表達更多糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，促使血小板易于聚集，尤其在高血糖環境下。這些異常促進動脈粥樣硬化斑塊發展，最終導致冠狀動脈血栓形成。這也提醒我們，對冠心病合并糖尿病患者，除了嚴格掌握PCI適應證外，術后積極抗凝抗血小板治療也很重要。有研究[13-15]發現，在對糖尿病患者行冠狀動脈介入治療時，應用血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻滯劑，較安慰劑明顯降低死亡率、非致死性心肌梗死和急癥血運重建率。糖尿病患者冠狀動脈內支架(尤其是DES)術后，需行長期抗血小板和他汀類藥物治療，以預防支架內血栓形成。

綜上所述，無論是冠心病合并糖尿病組還是單純冠心病組MACE發生率都呈遞增趨勢，且合并糖尿病組發展速度更快。本研究為回顧性分析且糖尿病組病例(尤其是術后5年組)不多，造影復查率低，如何通過可控制手段來延緩和預防此遞增趨勢，有待更多前瞻性、大規模、多中心循證實驗進行進一步深入研究。

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