血清C－反應蛋白水平與激素難治性前列腺癌患者預后的相關性

李平法 秦 雙 張忠新 李向平

(新鄉醫學院醫學檢驗系，河南 新鄉 453003)

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一，是雄激素依賴性腫瘤，對于不能手術或放療的晚期患者首選睪丸或藥物去勢等內分泌治療。但相當一部分患者在有效的內分泌治療2年左右會出現病情進展，成為激素難治性前列腺癌。采用含有多西他賽的化療方案作為挽救治療〔1〕，不同患者的反應各異，預后不同，生存期也相差很大。近年發現C-反應蛋白(CRP)水平與多種腫瘤的發生發展及預后有關，故本研究通過檢測血漿CRP、前列腺特異性抗原(PSA)、堿性磷酸酶(ALP)等生物化學指標，探討CRP對激素難治性前列腺癌預后的影響。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 入選標準:①經病理學證實的前列腺癌。②確診為激素難治性前列腺癌，具體診斷標準如下:連續3次(間歇期至少2 w)測得的血清PSA值大于參考值(0.2μg/L);血清睪酮值為去勢水平;停止抗雄激素治療及二線抗雄激素藥物治療后，血清PSA值仍不下降甚至反而升高。剔除標準:①無病理學診斷。②行為狀態評分(PS)評分為3～4分及中重度心、肝、腎功能不全，不適合化療者。

1.2 臨床資料 2006年3月至2009年9月，符合入選標準的前列腺癌患者46例，年齡61～74歲，中位年齡65歲。高分化腺癌12例，中分化腺癌20，低分化腺癌14例。美國東部腫瘤協作組(ECOG)PS評分為0分者6例，1分20例，2分20例。治療采用多西紫杉醇聯合潑尼松的化療方案，化療藥物的劑量根據患者的具體情況適當調整。患者因骨轉移出現骨痛癥狀時，給予雙膦酸鹽輔助治療等。

1.3 生化指標檢測方法 CRP檢測采用速率散射免疫比濁法，PSA檢測采用時間分辨免疫熒光分析法，按照試劑盒說明書進行測定。ALP活性、血紅蛋白、血清清蛋白測定均先用常規方法，用自動生化分析儀完成。

1.4 隨訪 入選患者出院時，建立其住院信息電子檔案，包括姓名、年齡、單位、住址、聯系電話、住院治療結果、出院診斷。出院后2～4 w內隨訪1次，此后每2個月至少隨訪1次，了解患者出院后的治療效果、病情變化和生存情況等。隨訪截止時間為2011年9月，無失訪患者。

1.5 統計學方法 應用SPSS12.0軟件進行統計分析。采用Cox回歸模型，通過單因素及多因素分析明確每個預后因素與生存期的關系。

2 結果

2.1 生存情況 46例激素難治性前列腺癌患者中位生存時間為16.5個月，最短生存時間為4.1個月，總的一年生存率為63%(29/46)。

2.2 預后影響因素分析 單因素分析表明，患者血漿CRP、PSA、血紅蛋白、PS評分及血清清蛋白與激素難治性前列腺癌患者的預后有關，而ALP及年齡與其預后無關(表1)。將單因素分析有統計學意義的變量引入Cox模型進行多因素回歸分析。結果顯示，CRP升高、血紅蛋白降低及血清清蛋白降低是激素難治性前列腺癌患者的獨立不良預后因素(表2)。

2.3 按危險因素分層的生存分析 按具備不良預后因素的數目，將患者分為3個亞組，即0～1個不良預后因素組26例、2個不良預后因素組13例及3個不良預后因素組7例，其1年生存率分別為77%(20/26)、54%(7/13)及29%(2/7)，組間差異均有統計學意義，總的一年生存率為63%(29/46)。

表1 46例激素難治性前列腺癌患者預后影響因素的單因素分析結果

表2 46例激素難治性前列腺癌患者預后影響因素的多因素分析結果

3 討論

人類CRP是組織受到損傷、炎癥、感染時機體產生的急性期非特異性炎癥標志物，最近的研究表明，人類CRP不僅是炎癥標志物，而且直接調節腫瘤細胞的增殖、凋亡，與腫瘤的預后密切相關。

有關炎癥與腫瘤復雜的分子與細胞機制是近年來深入研究的課題之一〔2〕，急性炎癥反應的主要目的是創造保護性微環境，它可以識別和試圖修復損傷的組織細胞，然而，持續的慢性炎癥反應可能導致腫瘤的形成。慢性炎癥可能通過多種機制致癌:通過產生自由基引起不可逆性細胞和DNA損傷;通過細胞和DNA修復促進細胞生長;創造富含血管生成因子的微環境修復炎性組織，但是這些炎癥反應構建了有助于腫瘤生長的理想環境。目前的流行病學研究可以很好地證明上述理論，如胃部幽門螺桿菌感染、潰瘍性結腸炎，慢性肝炎等均可引起相應器官的癌變，事實上，據估計感染和炎癥反應與全世界15%的腫瘤死亡有關〔3～5〕。有關炎癥與前列腺癌之間關系的研究也越來越多，幾個回顧性研究表明前列腺炎與前列腺癌的發生密切相關，非甾體類抗炎藥物不但可減少前列腺癌的發生率，并且可減少其他幾種實體腫瘤的發生率，這可進一步支持慢性炎癥與腫瘤相關的證據。本研究中，我們發現CRP升高、血紅蛋白降低及血清清蛋白降低是激素難治性前列腺癌患者的獨立不良預后因素。上述因素之所以影響激素難治性前列腺癌的長期生存，其可能的原因為:較高濃度的CRP預示著患者對含多西他賽的治療方案有效率低，患者前列腺特異性抗原下降的可能性較小〔6〕。血紅蛋白降低提示前列腺癌骨廣泛轉移及抗雄激素治療的不良反應等使骨髓的造血功能降低。低清蛋白血癥預示著營養狀態、肝功能和蛋白消耗，并且低清蛋白血癥與全身性炎性反應有關，不斷增強的炎癥樣反應可導致身體重要蛋白不斷丟失，患者出現惡病質，進而導致晚期腫瘤患者的死亡。存在上述因素者提示機體已處于衰竭狀態，抗腫瘤能力明顯低下，預示著較短的生存期，結論與國外報道類似〔7～9〕。

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7 Ito M，Saito K，Yasuda Y，Sukegawa G，et al.Prognostic impact of C-reactive protein for determining overall survival of patients with castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel〔J〕.Urology，2011;78(5):1131-5.

8 Prins RC，Rademacher BL，Mongoue-Tchokote S，et al.C-reactive protein as an adverse prognostic marker for men with castration-resistant prostate cancer(CRPC).Confirmatory results〔J〕.Urol Oncol，2012;30(1):33-7.

9 Nakashima J，Kikuchi E，Miyajima A，et al.Simple stratification of survival using bone scan and serum C-reactive protein in prostate cancer patients with metastases〔J〕.Urol Int，2008;80(2):129-33.