他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征的臨床療效

招玉龍 王云霞 吳 春

(淮安市金湖縣人民醫院，江蘇 淮安 223300)

老年腎病綜合征約占成人病例的8% ～15%，其中以原發性腎小球疾病最為常見，約占老年腎病綜合征的85%。此類型對糖皮質激素的治療較敏感，大部分患者初始激素治療可獲完全緩解，但有部分患者出現復發或激素依賴，發展成難治性腎病綜合征〔1〕。他克莫司(Tacrolimus)與環孢素A都是一種鈣調蛋白抑制劑，但與環孢素A比較，他克莫司有著更強的免疫抑制作用及更少的腎毒性，已逐漸替代環孢素A運用于臨床〔2〕。我科近年來采用他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征，取得滿意效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我科2009年3月至2012年3月收治的激素抵抗型腎病綜合征60例，男36例，女24例，年齡58～83歲，平均(69.3±9.1)歲，病程12～50個月，平均(36±10)個月。診斷符合1992年安徽會議修訂的“原發性腎病綜合征診斷標準”且出現激素抵抗〔3〕。患者隨機分為對照組30例(基本治療+環磷酰胺)及實驗組30例(基本治療+他克莫司)。兩組一般資料見表1。

1.2 治療方法 兩組開始治療后，將潑尼松減量至1 mg/kg隔天1次，并維持4 w后，逐漸減量至20 mg隔天1次，維持4 w后再次逐漸減量到停藥。并對伴隨癥狀進行常規治療(抗凝、降脂)。他克莫司首次劑量為0.1 mg·kg－1·d－1，并根據血藥濃度調整劑量，維持有效濃度在5～10μg/L。環磷酰胺0.2 g，隔日1次靜脈推注。兩組均于治療12 w后停藥。

1.3 觀察指標 (1)ELISA檢測白介素(IL)-2、IL-13、干擾素(INF)-γ水平:治療前及治療后各時間點空腹抽取靜脈血3 ml，抗凝、室溫下3 000 r/min離心15 min，分離并保存血清于－80℃備用。使用ELISA試劑盒(南京建成)檢測IL-2、IL-13、INF-γ水平。(2)療效觀察:①完全緩解:尿蛋白＜0.3 g/24 h，血漿白蛋白＞35 g/L，水腫消失，腎功能穩定。②部分緩解:尿蛋白0.3～3.5 g/24 h，血漿白蛋白＞30 g/L，水腫消失，腎功能穩定。③無反應:尿蛋白＞3.5 g/24 h，血漿白蛋白＜30 g/L，伴水腫或腎功能惡化。④復發:尿蛋白達完全緩解或部分緩解后，再次出現尿蛋白＞3.5 g/24 h，血漿白蛋白＜30 g/L，伴水腫或腎功能惡化。

1.4 統計學分析 采用SPSS13.0統計軟件進行數據處理。計量數據以x±s表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用重復測量方差分析。

2 結果

2.1 兩組治療前后觀察指標的變化 兩組經過治療后總膽固醇、白蛋白及24 h尿蛋白均有改善，與對照組比較，實驗組總膽固醇、白蛋白在治療后4、8、12 w改變顯著(P＜0.05)，實驗組24 h尿蛋白治療后4、8、12 w與對照組比較有顯著的統計學差異(P＜0.01)。組內比較治療后實驗組的總膽固醇、白蛋白及24 h尿蛋白在治療4 w后隨治療時間的延長，與治療前比較有更顯著的改善(P＜0.01)。見表2。

2.2 兩組治療前后炎性因子血清濃度的變化 實驗組與對照組比較，IL-2(P ＜0.01)、INF-γ 在治療后4、8、12 w，血清濃度有著顯著的改變(P＜0.05，P＜0.01)。IL-13在組內比較中，治療4 w后實驗組的IL-2與INF-γ濃度較治療前顯著提高(P＜0.05)，治療4 w后實驗組的IL-13濃度較治療前顯著下降(P＜ 0.05)。見表3。

表1 患者一般臨床資料(x±s)

表2 兩組治療前后觀察指標的變化(x ± s，n=30)

表3 兩組治療前后炎性因子血清濃度的變化(x ± s，n=30)

2.3 兩組患者治療后臨床療效比較 實驗組總有效率高于對照組(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后臨床療效比較(n，n=30)

3 討論

老年激素抵抗性腎病綜合征病理以膜性腎病、局灶節段性腎小球硬化及系膜增生性腎小球腎炎為主〔4〕。他克莫司又名FK506，是從鏈霉菌屬中分離出的發酵產物，其化學結構屬23元大環內酯類抗生素〔5〕，為一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制IL-2的釋放，全面抑制T淋巴細胞的作用，較環孢素A強100倍。在治療腎病綜合征中，其能夠通過免疫調節以降低腎小球的損傷、減輕蛋白尿的癥狀，從而起到腎功能的保護作用〔6，7〕。

腎病綜合征作為一種自身免疫性疾病，急性期有多種炎性因子被激活并釋放入血，引起腎小球更進一步的損傷。IL-2與INF-γ屬于Th1類細胞因子〔8〕，能激活多種免疫細胞，參與免疫應答;IL-13為 Th2類細胞因子〔9〕。在腎病綜合征中，IL-2與INF-γ大量激活并釋放入血，促使Th1/Th2平衡打破，并向Th1發展。本研究結果顯示，在治療前，IL-2及INF-γ血清水平顯著升高、IL-13血清水平顯著降低，Th1/Th2平衡向Th1傾斜。他克莫司治療4 w后，IL-2及INF-γ血清水平顯著下降而IL-13血清水平明顯上升，Th1/Th2失衡得到了一定的糾正。證實了他克莫司調節免疫、減輕蛋白尿的療效。

總之，他克莫司對老年激素抵抗型腎病綜合征有著良好的療效，其作用機制可能與糾正Th1/Th2失衡狀態有關。

1 姚廣川，許鐘鎬，劉聲茂，等.老年腎病綜合征并發急性腎功能衰竭臨床及病理分析〔J〕.中國老年學雜志，2007;27(16):1591-2.

2 Khurana M，Traum AZ，Aivado M，el al.Urine proteomic profiling of pediatric nephrotic syndrome〔J〕.Periatric Nephrol，2006;21(9):1257-65.

3 Woroniecki RP，Orlova TN，Mendelev N，et al.Urinary proteome of steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome of childhood〔J〕.Am JNephrol，2006;26(3):258-67.

4 夏正坤，劉光陵，高遠賦，等.他克莫司在兒童原發性腎病綜合征中的應用〔J〕.中華腎臟病雜志，2009;25(3):187-90.

5 孫廣東，許鐘鎬，羅 萍，等.他克莫司聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病的療效觀察〔J〕.中國實用內科雜志，2008;28(7):542-5.

6 孫雪峰，陳香美.他克莫司在原發性腎病綜合征治療中的應用〔J〕.中國實用內科雜志，2008;28(5):323-5.

7 Rovin BH，Roncone D，McKinley A，et al.APOE kyoto mutation in European Americans with lipoprotein glomemlopathy〔J〕.NEngl JMed，2007;357(24):2522-4.

8 劉鋼鐵.銀杏達莫注射液治療原發腎病綜合征療效觀察〔J〕.中國醫師雜志，2010;12(8):1138-9.

9 齊海鋒.IL-18、IL-1β在原發性腎病綜合征的激素抵抗患兒中的診斷價值〔J〕.中國實驗診斷學，2012;16(2):334-5.