莫達非尼的合成研究

丁現帥 李雪慧（陜西漢江藥業集團股份有限公司 陜西 漢中 723000）

莫達非尼是一種新型非苯胺類催醒藥物， 其藥理作用和化學結構不同于傳統的中樞神經興奮劑， 可使腦內抑制性的神經遞質氨酪酸(GABA)減少，通過激活下丘腦覺醒中樞達到催醒作用，有效降低日間睡眠發作的次數，增強了警覺性。 其不良反應少，耐受性好，不產生耐藥性，療效可靠，無明顯的依賴性，也不影響夜間正常睡眠。主要用于治療發作性睡眠病。美國對莫達非尼治療發作性睡病的一個多中心研究結果表明， 長期應用也不會產生耐藥性。 近年研究顯示，莫達非尼用于兒童也具有較好的治療效果。 口服，每日200～400mg，白天嗜睡者于清晨一次頓服，也可分2 次 (清晨與中午) 服用。 成人最大劑量每日不超過600mg。

莫達非尼的常見不良反應有頭痛、頭暈、發熱、咽痛、乏力、口干、惡心、腹瀉等。 服藥后可出現血壓升高，心率加快，緊張與興奮感、神經質，甚至攻擊行為。 過敏者禁用。 缺血性心臟病、左室肥大、心律不齊等心電圖異常者禁用，故用藥前一定要進行心臟科檢查。 孕婦、哺乳期婦女和兒童禁用。 肝腎功能不全者要減量慎用，精神病患者慎用。

一、 實驗部分

1、儀器與試劑

YRT-3 熔點儀(天津大學精密儀器廠)；紅外光譜儀Thermo Nexus 470 型；島津HPLC-10VAP

二苯甲醇、硫脲、溴化氫水溶液、氯乙酰氯、四氫呋喃、乙酸、雙氧水、甲醇等。

2、實驗部分

2.1、莫達非尼硫醚合成

二苯甲醇（35.00g，0.188mol）和硫脲（17.40g，0.226mol）投入到四氫呋喃/水（35.5 ml/52.5 毫升）混合溶劑中，滴加48%含量的溴化氫水溶液（25.3ml，0.226mol)，滴加時間控制在10 分鐘以上。在滴加過程中，將反應混合物加熱至70℃，然后攪拌3 小時；

脲中間體水解，加入的水的氫氧化鉀溶液（58ml，0.542mol)，滴加時間控制在55 分鐘以上；在70℃攪拌1.5 小時后，滴加氯乙酰胺（26.6g，0.282mol）的四氫呋喃/水（80 ml/79ml）的混合溶液，在15 分鐘內滴加完畢。 在70℃經過1 小時攪拌后，將反應混合物冷卻至55℃，停止攪拌。 分出下層水相，開啟攪拌。

2.2 莫達非尼合成

加入乙酸 （34.7ml，0.601mol）， 加入催化劑，30%過氧化氫（38.4ml，0.376mol）在30 分鐘內緩慢滴加。 攪拌1 小時后，將反應混合物冷卻至20℃，然后加入水（263ml）到溶液。 所得懸浮液在0℃攪拌過夜。 然后過濾反應所得懸濁液， 固體用水洗滌，干燥，得到莫達非尼（47.9 克，80.4%）粗品莫達非尼用甲醇重結晶再次純化。 結構經元素分析、 HNMR、IR 和MS 等確證。

二、結論

該工藝在參考資料的基礎上進行了改進， 以二苯基甲硫醇為原料與氯乙酰胺反應，得到莫達非尼硫醚，在催化劑催化下用雙氧水氧化得到原料藥莫達非尼。 含量：98.0%～101.5%，純度≥99%，符合USP 質量標準。 本工藝收率高、操作簡單、易于工業化生產。

[1]PROCESSES FOR THE PREPARATION OF MODAFINIL AND ANALOGS THEREOF;WO2007/070238 A2

[2]IMPROVED PROCESS FOR PREPAPING BENZHYDRYLTHIOACETAMIDE;WO2005/042479 A1

[3]PREPARATIONS OF A SULFINYL ACETAMIDE;WO 03/099774 A1

[4]《中國醫藥工生雜志》2002,33(3)，莫達非尼的合成；寞清玉，伍新燕，吳范宏

[5]Pharmacy Today 2011 01 Vo1.21 No.01， 莫達非尼的合成研究進展；黃旭江，王霆