子宮內(nèi)膜癌研究

龍偉

(中國人民武裝警察南山療養(yǎng)站 400065)

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科腫瘤，它的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前學(xué)界最普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為長期或過量無孕激素抵抗的雌激素刺激會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。許多證據(jù)表明胰島素抵抗和代謝綜合征是子宮內(nèi)膜癌的重要危險素。與胰島素抵抗相關(guān)的疾病，如肥胖、二型糖尿病及多囊卵巢綜合征患者都是子宮內(nèi)膜癌的高發(fā)人群。一項前膽性研究表明新近診斷為子宮內(nèi)膜癌的患者中胰島素抵抗的發(fā)生率較高。另有研究表明空腹胰島素的水平與子宮內(nèi)膜癌的分期、局部病灶情況和區(qū)域淋巴結(jié)的播散有關(guān)。以下將從分子機(jī)制方面闡述胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。

1．胰島素抵抗(IR)的原因

(1)炎癥因子:炎癥因子可以通過抑制胰島素的信號通路、促進(jìn)脂肪組織中游離脂肪酸的釋放引起IR。在這個過程中，巨噬細(xì)胞在單核趨化因子(MCP －1)和低氧的作用下進(jìn)入脂肪組織分泌TNF－a，后者能過ERK 和JNK 信號通路抑制胰島素的通路、促進(jìn)游離脂肪酸的分泌及增加胰島素受體底物－1(IRS －1)的磷酸化。過多的脂肪也可以通過活性氧自由基的生成激活C－JNK 通路引起IR。

(2)脂肪因子:脂肪組織分泌的脂聯(lián)素、瘦素和纖溶酶原激活物的抑制因子(PAI－1)在IR 和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中亦起了重要的作用。有研究表明，肥胖者體內(nèi)脂聯(lián)素水平較低，低水平的脂聯(lián)素是IR 的獨(dú)立危險因素。脂聯(lián)素和子宮內(nèi)膜癌亦密切相關(guān)，體外研究證實(shí)脂聯(lián)素能促進(jìn)HEC－1 －A 和RL95 －2 子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的凋亡。Leyva 報導(dǎo)了瘦素與IR 的密切關(guān)系。瘦素能抑制胰島素受體信號通路和N a + /H +轉(zhuǎn)運(yùn)體降低胰島素的敏感性。體外研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲。PAI－1 也是IR 的危險因素并且增加MetS 的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)癌組織中PA1 －1 的水平明顯高于正常組織，高水平的PAI－1 降低了患者的生存率。

(3)過多的雄激素:許多流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)MetS 或IR 患者體內(nèi)雄激素水平較對照組高。雄激素與IR 的因果關(guān)系至今仍然完全闡明。一項在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芳香化酶敲除的小鼠出現(xiàn)了IR、葡萄糖氧化作用減弱、肥胖和高胰島素血癥。當(dāng)給予雌激素治療后，糖耐量得到改善。另外，抗雄激素和長期雄激素抑制治療可以改善胰島素抵抗的嚴(yán)重程度。

2．胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展

(1)胰島素作為一種生長因子呈劑量和時間依賴性促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖及抑制其凋亡。胰島素與胰島素受體結(jié)合后可以激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B(PI3K /AKT)通路和絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK /ERK )通路。體外研究顯示，任何一條信號通路激活均與子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展相關(guān)。

(2)IGF 系統(tǒng)在激素依賴性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到非常重要的作用。IGF s 是由三種配體(胰島素、IGF－1 和IGF－2)、兩種受體(IGF－1R 和INSR)和六種結(jié)構(gòu)相似的IGFBPS 組成。IGFBP－3 是血清中結(jié)合IGF－1 和IGF－2 的主要蛋白。IGFBP－3能調(diào)控IGF－1 和受體的相互作用直接抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡。IGFBP－3 主要在肝臟合成，生長激素(GH)能促進(jìn)其表達(dá)，胰島素抑制其表達(dá)。由于IGF －1 有促進(jìn)有絲分裂的作用，IGF－1/IGFBP－3 比值升高增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。和IGFBP －3一致，IGF－1 也主要在肝臟中合成，其生成也是GH 依賴性，胰島素促進(jìn)其合成。組織中IGF－1 的生物活性受到IGFBP －1 和IGFBP－2 的調(diào)控，胰島素抑制兩者的表達(dá)從而提高IGF－1 在局部的生物活性。

(3)胰島素通過調(diào)節(jié)性激素的代謝間接促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)胰島素能抑制SHBG 的生成，導(dǎo)致游離性激素的水平的升高。胰島素能夠促進(jìn)卵巢雄激素的合成，進(jìn)而在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌激素。高水平的胰島素亦能促進(jìn)子宮內(nèi)膜局部芳香化酶的活性，使局部產(chǎn)生的雌激素水平增加。絕經(jīng)以前，升高的雄激素可抑制排卵，導(dǎo)致體內(nèi)孕激素的缺乏，無法抵抗雌激素促增殖和抗凋亡的作用。另外，過多的脂肪組織會引起巨噬細(xì)胞的侵入，產(chǎn)生大量TNF － a 和IL －6。已有研究發(fā)現(xiàn)，TNF－a 和IL－6 在正常和惡變的乳腺組織中均可以促進(jìn)雌激素的合成。

(4)肥胖是IR 的重要原因，同時肥胖也可引起全身低度慢性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子(TNF －a、IL －6、MCP －1、脂肪因子、瘦素等)。脂肪組織特別是內(nèi)臟脂肪是這些細(xì)胞因子的主要來源。這些細(xì)胞因子對腫瘤的發(fā)生發(fā)展亦起到重要的作用。如過量的TNF －a 可以擴(kuò)大炎癥反應(yīng)及加重胰島素抵抗。IL－6 可激活STAT 信號通路促進(jìn)腫瘤的增殖、生長和遷移。

可見，作為代謝綜合征中心環(huán)節(jié)的胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。胰島素抵抗對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生起到重要作用，然而目前對于外源性給予胰島素和子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系尚不清楚，胰島素增敏劑治療子宮內(nèi)膜癌的應(yīng)用少有報導(dǎo)。胰島素抵抗在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用有待進(jìn)一步研究。