瘦素與肥胖相關疾病的關系研究進展

魯形丹 高俊珂 盧虎強 王 箏

（嘉興學院醫學院臨床醫學專業081班 浙江 嘉興 314001）

瘦素的發現基于對肥胖的研究。1994年肥胖（ob）基因及其表達產物瘦素的發現和1995年瘦素受體基因的發現，極大地推動了人們對肥胖及其相關機制的研究。瘦素作為一種內分泌激素，具有廣泛的生物學作用。本文就對瘦素的主要生理功能及人體內瘦素抵抗現象與肥胖、肥胖相關疾病的關系方面的研究進展作一綜述。

1 瘦素

1.1 瘦素的結構：1994年，美國洛克菲學的Friendman領導的實驗室成員Zhang等［1］利用位點克隆技術成功克隆鼠的ob基因，其位于第6號染色體上，并發現人的ob基因位于第7號染色體的q31.3，二者具有高度的同源性，其氨基酸序列有84%是相同的［2］。瘦素的體是一含有167個氨基酸殘基的單鏈蛋白，N端有一個21個氨基酸殘基形成的信號肽，種單鏈蛋白分泌入血后，N端的信號肽在循環血液中被切掉而成瘦素，因此瘦素的分子結構包含有146個氨基酸殘基，其相對分子質量為16×103，具有強親水性，進入血液循環后以游離或與瘦素蛋白結合的形式存在。瘦素主要由白色脂肪產生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盤及胎兒的心臟、骨、軟骨組織也可分泌，其基因具有高度保守性。

1.2 瘦素受體：瘦素和其他激素一樣，需要與特異的受體結合才能發揮其生物學作用。瘦素受體（OB－R）是一單跨膜的細胞表面受體，人類的OB－R基因位于1p31，由20個外顯子和19個內含子組成。OB－R屬于Ⅰ類細胞因子受體家族（包括EPO－R、IL6－R等），共有五種不同的亞型，即OB－Ra、OBRb、OB－Rc、OB－Rd、OB－Rf，其中OB－Rb為長型受體（OBRL），主要在下丘腦的弓形核、腹內側核、背內側核、視旁核等區域表達，其余4種亞型為短型受體，在個外周器官中選擇性表達，因而OB－Rb被認為是主要的功能性受體。研究較多的為OB－Ra、OB－Rb、OB－Rc 3種類型：OB－Ra型主要表達于脈絡叢，可將外周的瘦素轉運至中樞；OB－Rb型主要表達于下丘腦，可調節食欲及瘦素與其他中樞神經肽的相互作用，通過抑制神經肽Y的合成與釋放調節體質量；OB－Rc型存在于血液，與相應的受體結合、儲備并將其轉運至靶組織。故不同細胞所表達的obR功能有所不同。瘦素進入血液循環后，游離或與特異性運輸蛋白結合，通過雙向激活酶J酪氨酸蛋白激酶（JAK）及信號轉導和轉錄激活蛋白（STAT）途徑進行信號轉導。

1.3 瘦素的測定方法：血清瘦素的測定方法主要有三種：（1）放射免疫分析法（RIA）。用人重組瘦素為抗原免疫動物獲得抗血清為結合試劑，同時用125I標記瘦素，利用標記物和被測物與結合試劑競爭結合的原理，用于極微量瘦素的定量。本法具有靈敏度高、特異性強、準確性好等優點，目前國內已有測定瘦素的放免試劑盒，被廣泛采用。（2）酶聯免疫吸附試驗（ELISA）。以酶代替放射性核素作為標記物，利用酶標儀讀取酶與底物反應后吸光度的變化，通過查標準曲線求瘦素水平。與RIA法相比，避免了放射性核素的污染，縮短反應時間。但對實驗條件和技術人員的要求較嚴，且結果不穩定，試劑價格比RIA試劑盒昂貴。（3）免疫印跡法。結合十二烷基磺酸鈉2聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS 2PAGE）的高分辨率和ELISA法的高特異性，屬于免疫沉淀法，只能半定量，且敏感性較差，在臨床和科研中應用較少。

1.4 瘦素抵抗：瘦素抵抗是指體內存在高瘦素血癥以及對瘦素減少體重的信號反應能力降低，大多數肥胖者和嚙齒類動物存在此現象。大致可歸納以下幾個原因：（1）血管內缺陷。血管內可能存在瘦素抗體、瘦素拮抗劑。有學者指出血清中存在某種瘦素結合物，其與瘦素的可逆性結合可以減弱瘦素的生物活性。（2）血腦屏障對瘦素的通透代償性降低。高瘦素血癥的小鼠對鞘內注射外源瘦素敏感，對靜脈注射瘦素卻產生抵抗。高甘油三酯妨礙瘦素轉運而引起瘦素抵抗。（3）瘦素與受體結合后產生的信號轉導缺陷。有研究顯示：瘦素的抵抗狀態與細胞因子信號抑制子（SOCS）的功能增強有緊密關系，將SOCS基因敲除后，動物對外周瘦素的敏感性增加，即使高脂飼養，其脂肪利用、胰島素水平、糖耐量也都有顯著改善。（4）衰老相關的瘦素抵抗。伴隨衰老，瘦素的下游分子信號轉導及轉錄激活因子（STATs）的活性逐漸減弱，造成瘦素敏感性逐漸降低。（5）存在于NPY（下丘腦弓狀核分泌神經肽Y）或其他方面的異常，亦即受體后缺陷。一些瘦素抵抗的肥胖病人雖未見瘦素受體異常，但對外源性給予的瘦素亦無反應，可能是下丘腦受體后信號傳導障礙。

1.5 瘦素的生理功能：瘦素是一種多靶器官、功能廣泛的蛋白激素，近期研究發現，在豬的下丘腦、垂體、子宮體、卵巢、肝、腎、胰、腎上腺、心、小腸、骨髓、肌肉及脂肪組織等均有OBR mRNA表達，提示瘦素在體內可能參與多種代謝調節。并通過中樞與外周雙重作用實現對機體的功能調節。瘦素的中樞作用通過與下丘腦OB－R結合，影響神經肽Y等多種神經內分泌激素的分泌，引起一系列對肥胖做出的生理反應，即攝食減少、耗能增加、體質量減輕及交感神經功能加強，進而引起去甲腎上腺素釋放增加，激動脂肪細胞膜上的β3腎上腺素能受體，使大量貯存能量轉變成熱能釋出，達到耗能降脂的目的。由于OB－R的廣泛分布使人們推測其可能有外周生理作用，可能是通過外周OB－R影響胰島素釋放，葡萄糖吸收和糖代謝等。同時發現瘦素與骨代謝、生殖和發育、免疫反應及循環系統的改變也有關。

1.6 瘦素代謝的影響因素：正常人瘦素水平與體質量指數（BMI）、性別、年齡和體脂水平有關。BMI是影響瘦素的主要因素之一，與瘦素水平呈顯著正相關。女性高于男性，幾乎是男性的2～3倍。青春發育期前，無論男、女血清瘦素均隨年齡增長而升高，在瘦素、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、睪酮（T）P雌二醇（E2）四種激素中，瘦素可能作為青春期啟動的允許因子首先升高。青春發育期女性的瘦素水平隨年齡的增大而遞增，體脂水平也逐漸升高，以維持排卵和受孕的需要；男性則先升高后下降。進入成年后，瘦素水平與年齡的變化差異不顯著，老年人有減低趨勢，但無顯著性差異。

2 瘦素與肥胖相關疾病的關系

在肥胖病人中，其絕對血清瘦素水平是高的。這可能是由于激素通過血腦屏障時的障礙或受體后的缺陷所致。另外，低鈍的晝夜波動和較低的脈沖頻率也引起肥胖的一個原因。雖然持續的或波動的瘦素作用效果尚未測試，但已有報道，波動性胰島素和胰高血糖素的注射對葡萄糖代謝有很大的作用，而每小時1次注射Gn RH更可取得極佳的刺激垂體的效果，而持續注入GnRH卻反而降低了垂體的敏感性，影響其功能。因此可以相信，有節律波動的血漿瘦素能促進其通過血腦屏障的運輸并保持終末效應器官的敏感性，而異常的瘦素節律則引起瘦素拮抗并最終導致或加重肥胖。肥胖不僅與瘦素的絕對水平密切相關，而且可能與瘦素的晝夜波動及脈沖頻率有一定的因果關系。

2.1 瘦素與高血壓：動物實驗發現，缺乏瘦素的肥胖小鼠動脈壓顯著下降。近年，一項在日本年輕男性中做的橫斷面調查發現，高血壓患者血清瘦素質量濃度顯著高于正常血壓者，改變血漿瘦素水平可能對調節年輕男性的血壓水平具重要作用。

2.2 瘦素與2型糖尿病：有研究認為肥胖是糖尿病的前趨，容易出現糖尿病，這是因為胰島長期被迫分泌大量胰島素，勉強維持了糖代謝的需要，又增加了脂肪的庫存，這樣長期下去胰島出現分泌衰竭，發生糖尿病。實驗證明，沒有糖尿病的肥胖患者，胰島素分泌量比正常人多4倍。

瘦素是脂肪－胰島素軸調節機制中的中介激素，提示肥胖基因和糖尿病的關系密切。肥胖的2型糖尿病患者的發病機制可解釋為瘦素抑制胰島素分泌能力下降，從而導致高胰島素血癥和胰島素抵抗，進一步發展為2型糖尿病。

2.3 瘦素與腦梗死：瘦素、瘦素抵抗和胰島素抵抗，使血壓、血糖、血脂、血黏度升高和血液流變學改變，促進了腦血管病的發生。Stefan等研究發現，血清高瘦素水平是第1次腦出血患者的危險因素之一。國內也有研究報道，急性腦血管病患者血清瘦素水平高于對照組。

［1］ Zhang Y，Proenca R，Maffei M，et al.Positional cloning of the mouse obsese gene and its human homologue.Nature，1994，372（6505）：425－432

［2］ 周艷.瘦素及其研究進展［J］.醫學綜述，2004，10（1）：49－52