抗老年癡呆藥物的研究進展

脫梅娟

（寶雞職業技術學院 陜西 寶雞 721013）

引言

老年癡呆是指認知功能（思考、記憶和推理能力）的喪失。在老年人中主要有兩大原因：阿爾茲海默氏病和血管性癡呆，血管性癡呆是由于中風或腦內血液供應變化造成的。另外一些原因也會引起癡呆，像藥物的副作用，腦部的腫瘤和感染，腦血栓，甚至甲狀腺、腎、肝等失調。

阿爾茲海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）主要有早發型家族性AD（Familial AD，FAD）和晚發型AD，早發型AD一般在30至60歲發病，晚發型在60歲以后。AD是一種多因素引發的疾病，在基因、生活習慣和環境因素等多重影響之下病情會加劇，目前對其成因的假說主要有乙酰膽堿假說、β－淀粉樣沉淀假說、tau蛋白磷酸化假說等［1］。治療AD的藥物也主要是從膽堿酯酶抑制劑、膽堿能受體激動劑、γ－分泌酶抑制劑和腦循環改善、神經營養等方面來進行研究的［2］。

1 阿爾茲海默氏病的發病機理

1906年Alois Alzheimer在他的病人腦中發現，老年斑和神經纖維纏結，是阿爾茲海默氏病的2大主要標志。隨后的研究又發現了臨床上病理性特征：腦室擴大和腦萎縮以及認知退行性變化。老年斑主要是由β－淀粉樣蛋白沉淀形成的，神經纖維纏結是由于微管相關蛋白Tau的高度磷酸化導致微管解聚造成的。

目前與AD相關的蛋白有：淀粉樣前體蛋白、早老素蛋白、載脂蛋白E和tau蛋白。

1.1 淀粉樣前體蛋白（APP）：淀粉樣前體蛋白是一種跨膜蛋白，表達于多種組織中，并在神經元的突觸中聚集，其功能與突觸形成、神經可塑性和離子輸出有關。正常的生理過程中，APP先經過α分泌酶切割產生sAPPα，再經過γ分泌酶切割產生β－淀粉樣蛋白，一般是Aβ40，不會形成老年斑。但如果是APP先經過β分泌酶切割產生sAPPβ，再經過γ分泌酶切割，就會產生粘性的Aβ42，將形成淀粉樣沉淀，損害神經系統。

APP基因存在于人的第21號染色體上，其在Aβ區域的突變也會造成APP在轉錄后加工過程中更多的產生粘性的Aβ42，帶來神經毒性，這更多是與家族性AD有關。

1.2 早老素蛋白：γ分泌酶是一種跨膜蛋白酶，是至少由4種蛋白組成的復合體，分別是presenilin，nicastrin，APH－1，and PEN－2.其中presenilin起切割作用，presenilin1基因存在于第14號染色體上，而presenilin2基因存在于1號染色體上，早老素基因上的突變是患有AD的高風險影響因子。已經有大量的動物研究關注于早老素基因了，關于γ分泌酶的其他3個組成蛋白及其基因的研究也在進行中，人們試圖發現它們與AD的關系。

1.3 載脂蛋白E：載脂蛋白E（APOE）對于富含甘油三脂的脂蛋白代謝有重要作用，有很多研究發現其與AD、免疫調節和認知有關。APOE基因位于19號染色體上，APOE有3種亞型：ε2、ε3、ε4。其中ε2較罕見并被認為有防衛患上AD的作用；ε3對AD沒有作用；ε4存在于40%的晚發型AD病人中，可能參與動脈粥樣硬化和AD，減少樹突和軸突生長。APOE參與AD的可能機制是：一般的APOE能夠提高蛋白水解酶降解Aβ肽段，而APOE－ε4的作用并不有效。然而，至少三分之一的AD病人并不攜帶APOE－ε4，也有APOE－ε4純合子的人并不出現AD癥狀，因此APOE－ε4只是患AD的高風險因素并非其決定因素。

1.4 Tau蛋白：Tau蛋白的作用是穩定微管，主要表達于中樞神經系統的神經元，高度磷酸化的tau蛋白會導致雙螺旋絲纏結的自組裝，參與AD的病理過程，同時，其它一些神經退行性疾病中也有tau蛋白磷酸化形成雙螺旋絲纏結過程。

2 治療AD的藥物研究進展

目前用于AD臨床治療的藥物主要有：膽堿酯酶抑制劑、腦循環改善劑、神經營養性因子等。

2.1 神經遞質相關類藥物：乙酰膽堿在AD病人腦中急劇下降，顯示其在記憶的形成中起重要作用。膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝分解，使得乙酰膽堿水平維持較高，從而延長突觸后受體的興奮，使得人的思考、記憶和行為等保留。經FDA批準的膽堿酶抑制劑藥物有他克林、鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉堿甲主要用于輕、中度AD。

2.2 腦內循環相關藥物：此類藥物主要是針對血管性癡呆，但由于AD病人腦內的老年斑和神經纖維纏結等會導致腦內供血供氧等狀況的改變，產生更多的神經毒性，因此，這類藥物也可以改善和緩解AD的癥狀。臨床用藥主要有阿米三嗪、尼麥角林和銀杏葉制劑等。

2.3 神經營養性因子：腦源性神經營養因子，有助于支持已有神經元的生存，促進新生神經元軸突和樹突的增長與分化并形成突觸，對學習和記憶有重要作用。關于這些神經營養因子對記憶障礙的緩解和治療的研究仍在進行中。

另外，一些中醫藥治療AD的研究也在進行中，其中有丹參、黃芪、石菖蒲、鹿茸、西洋參等的中藥湯劑也對老年癡呆有一定作用［3］。

總之，AD是一種漸進的神經退行性疾病，目前的藥物治療都只是延緩和減輕病人癥狀，對于認知障礙及缺失的停止和逆轉還沒有良好的藥物。Aβ、Tau蛋白及ApoE4都只是作為一個生物標記，如果能夠利用好這些標記，使其在早期診斷、中期治療和晚期拯救方面發揮作用，將會顯著減輕患者及其家人的痛苦和經濟壓力，對于提高全人類的生命健康質量也有一定意義。

［1］ O＇Brien，R.J.and P.C.Wong，Amyloid precursor protein processing and Alzheimer＇s disease.Annu Rev Neurosci，2011.34：p.185－204

［2］ 唐寒芬，何明大，老年性癡呆的中西醫研究進展.中西醫結合心腦血管病雜志，2011.9（3）：p.362－364

［3］ 王廷玉，潘朝霞，何秀貞，葉秀兒，中西醫結合治療老年癡呆的臨床觀察.中外醫療，2012.24：p.15－16