鈣拮抗劑在心血管疾病中的作用機理及發生不良反應的探討

司佳磊

（山東省萊蕪市人民醫院 山東 萊蕪 271100）

鈣拮抗劑（Calcium Antagonists），也叫鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers），主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內流，使細胞內鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。臨床常用的有硝苯吡啶、異搏定、硫氮唑酮等。對心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過程中第二時相鈣離子內流，降低細胞內鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時抑制竇房結和房室結的鈣內流，使竇房結自律性下降，房室傳導減慢，心室率降低，如異搏定，氮唑酮。

1 作用機理

1．1 高血壓的產生機理：講到鈣離子拮抗劑的作用機理，首先要談高血壓是如何產生的。血壓是指血液在血管內流動時對血管壁產生的側壓力。絕大部分高血壓患者（90%以上）沒有特定的病因，多是隨著年齡增加，血管壁彈性減弱，阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌細胞膜上都有鈣離子通道，它像一扇大門一樣控制鈣離子的出入，細胞內鈣離子濃度的增加，可以引起細胞的收縮，使血管阻力增加，血壓升高。鈣離子拮抗劑就像忠實的門衛，它與鈣離子通道結合后，就阻止了鈣離子進入細胞，從而使血管松弛，阻力減小，血壓降低。另外，有些鈣離子拮抗劑如氨氯地平（絡活喜），地爾硫卓還能直接舒張供給心臟血液的冠狀動脈，用于治療心絞痛。

1．2 第一代鈣拮抗劑：鈣拮抗劑種類眾多，使用歷史最長、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快降低，但由于血管迅速擴張，病人常常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅持治療。另外，心痛定作用持續時間短，一般每天需服用3次，并且兩次服藥間血壓可能會上升，很難做到24小時有效控制血壓。基于我國經濟發展現狀，還有相當部分患者需要價格低廉的藥物，但此時需注意不要長期、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑，可以加用β阻滯劑以加強療效，減少副作用

1．3 第二代鈣拮抗劑：為了克服第一代鈣離子拮抗劑的缺點，又開發了第二代藥物，包括短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型，通過給以往不夠理想的短效藥物穿上一件特殊的外衣，達到作用持續時間延長，副作用減少的目的。但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效，所以此類藥不能掰成兩半服用。

1．4 第二代鈣拮抗劑：絡活喜是第三代鈣離子拮抗劑的代表藥物，也是目前唯一分子本身長效的鈣離子拮抗劑。它的半衰期長達35～50小時，因此不需要使用緩釋或控釋劑型，就可以做到每日服用一次，24小時平穩控制血壓，并且它的療效不受患者胃腸道功能和食物的影響，也可以和絕大多數藥物一起服用，還可以掰成兩半服用。另外，由于它的作用持續時間很長，病人偶爾漏服一次不會造成血壓升高。

1．5 補鈣的機理：補鈣是為了糾正負鈣平衡，防止體內的鈣代謝紊亂和骨鈣丟失，同時避免鈣鹽異常沉積在血管、軟組織內，減少動脈粥樣硬化的發生。細胞膜上有專門的鈣離子通道，正常情況下，細胞外的鈣離子濃度遠遠大于細胞內的鈣離子濃度，這種濃度梯度的維持主要靠的是鈣離子通道。一旦細胞膜上鈣離子通道調控失靈，大量鈣離子就會進入細胞內，引起血管平滑肌收縮，血壓就會升高，甚至會引起心絞痛、心肌梗死。鈣離子拮抗劑可通過拮抗鈣離子通過細胞膜進入細胞，從而減少血管的收縮。適當正確地使用鈣離子拮抗劑能及時關閉鈣離子通道，阻斷鈣離子的非正常內流。臨床中常用的鈣離子拮抗劑，如硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等都是治療高血壓的首選藥物。由此可見，鈣劑與鈣離子拮抗劑均能起到保護心腦血管、預防和治療高血壓的作用，兩者同服并不矛盾。臨床研究發現，老年高血壓患者在服用降壓藥的同時，服用鈣劑有助于降低血壓。此外，補充鈣劑能抵消高鹽膳食對自發性高血壓的致高血壓作用，這可能與鈣劑可防止血漿中去甲腎上腺素濃度的升高有關。

2 不良反應

2．1 臨床常見不良反應：鈣拮抗劑具有抑制Ca2＋內流的作用，改變心肌，平滑肌的興奮——收縮偶聯過程，松弛血管平滑肌，減輕后負荷，降低血壓。自七十年代鈣拮抗劑作為血管擴張藥物應用以來，被廣泛應用于高血壓和冠心病治療。臨床應用鈣拮抗劑一般治療量，患者常能耐受。其常見不良反應有外周水腫、便秘、頭暈、面部潮紅、頭痛、皮疹及心悸等。

2．1．1 外周水腫：見于各類鈣拮抗劑，以二氫吡啶類發生率最高。常見于踝部，但亦可發生于手部。常靜坐工作的病人容易發生外周水腫，晚間尤為明顯。外周水腫與鈣拮抗劑擴張血管作用有關。血管擴張致使組織毛細血管壓力增高，從而加速血管內液體濾出、組織間液增加，導致外周水腫。

2．1．2 便秘：常見于苯烷胺類鈣拮抗劑如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見于硫氮卓酮。其發生程度與所用劑量成正相關，劑量越大，發生程度亦重。在連續長期使用過程可逐漸減輕。

2．1．3 頭痛與面部紅腫：亦與血管擴張有關，一般均可耐受。在長期用藥過程中，經血管自動調節機制，可逐漸消失。

2．1．4 心動過速或心悸：常見于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴張所致的反射性心博加速的臨床表現。臨床應用較大劑量時易于發生。與β受體阻滯劑合用能控制該類不良反應。另外，大量應用鈣拮抗劑，尤其經靜脈途徑給藥時，其固有的負性頻率作用，負性傳導作用及負性肌力作用可引起心率減慢、房室傳導延緩。血管外周阻力的過度降低還可導致低血壓反應。

2．2 治療心力衰竭出現的不良反應：鈣拮抗劑能擴張全身阻力血管，減輕后負荷，阻滯Ca2＋內流入心肌細胞，減少細胞內鈣負荷過重，保護已處于缺血狀態的心肌。從該理論出發，鈣拮抗劑在心力衰竭中治療應是安全有效的。但Elkayam［1］等做隨機、雙盲、交叉的前瞻性研究，比較單用硝苯吡啶或與二硝酸異山梨醇酯（ISDN）合用或單用ISDN 治療慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，結果提示用ISDN 治療相對穩定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明顯加重，38%病例需增加利尿劑量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer［2］等研究硝苯吡啶20mg對左心功能不全的血液動力學效應，結果有55．2% （16人）血液動力學惡化，左右心室每博指數下降，平均右心房壓升高，1年生存率僅為23%，而心衰未惡化的13人1年生存率為67%（P＜0．05），提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。不僅硝苯吡啶有此類報道，據Diltazem 多中心的梗死后試驗的亞群分析［3］顯示，在心室射血分數＜0．40病人中，297例病人21%出現晚期充血性心力衰竭，安慰劑組326例僅12%（P＜0．01）。研究結果提示地爾硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其惡化的危險率與心室射血分數密切相關。另據MDPIT［4］試驗，對心臟X 影像顯示有肺淤血的亞組病人進行分析，結果發現地爾硫卓治療病人心衰有加重趨勢，心臟病死率明顯增加。鈣拮抗劑加重充血性心力衰竭的作用機制目前認為主要是由于鈣拮抗劑的負性肌力作用。其長期使用抑制心肌，使本已降低的心臟收縮功能進一步下降，血液動力學惡化。另外鈣拮抗劑可增加血漿去甲腎上腺素和腎素的活性，激活內源性神經激素系統，尤其是腎素、血管緊張素系統，引起血管緊張素II水平升高，產生縮血管反應和水鈉潴留。這亦是造成心衰加重的重要因素。確切機制目前有待于進一步研究。臨床研究已表明第一代短效鈣拮抗劑在心衰病人中應用常引起心衰加重，預后不佳，建議臨床治療充血性心力衰竭病人時應慎用該類藥物。

2．3 治療心絞痛出現的不良反應：鈣拮抗劑能抑制心肌興奮時Ca2＋內流，降低心肌收縮力，提高心肌對缺血的耐受性，并擴張血管，增加冠脈血流量，降低動脈血壓，減輕心臟后負荷，廣泛用于抗心絞痛。但近年有研究表明，鈣拮抗劑引起的冠脈擴張只對明顯由冠脈痙攣所致心絞痛（如變異型心絞痛，非心率相關的隱匿性心絞痛以及過度通氣和部份寒冷誘發的心絞痛）特別有效，若用于其他類型心絞痛治療則無效甚至有害。Egstrup報道硝苯吡啶雖能增加正常心肌灌注區血供，但不能改變甚至減少冠脈側支循環供給區血流，具潛在的促局部供血作用，在穩定型心絞痛病人中，凡冠狀側支循環血流較好的病人，此作用明顯，常使心絞痛癥狀加重。Muller在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不穩定型心絞痛方面比長效硝酸酯及普萘洛爾療效差。根據Hobland Interuiversity Nifedipine／Metoprolol Trial（HINT）研究，用硝苯吡啶或美托洛爾及合用兩藥或用安慰劑對不穩定型心絞痛進行心肌缺血試驗，結果表明硝苯吡啶只對已接受β阻滯劑治療的不穩定型心絞痛患者有效，對于未給β阻滯劑治療患者，硝苯吡啶與美托洛爾聯合用藥不比美托洛爾單獨治療好。可見，β阻滯劑是治療不穩定型心絞痛的首選方案。但對于不能耐受β阻滯劑患者（尤其是合并呼吸道哮喘患者）可選擇使用鈣拮抗劑。另外在β阻滯劑基礎上聯合運用鈣拮抗劑可減少副作用發生，對單獨使用β阻滯劑無效患者加用硝苯吡啶可能改善癥狀。目前在已使用β阻滯劑基礎上聯合使用鈣拮抗劑或維拉帕米等非二氫吡啶類鈣拮抗劑用于早期不穩定型心絞痛治療乃為較佳選擇。

2．4 治療高血壓出現的不良反應：鈣拮抗劑通過阻滯Ca2＋進入平滑肌細胞，抑制血管平滑肌收縮，降低外周動脈阻力使血壓下降，適用于各型高血壓。對不能耐受利尿劑及β阻滯劑患者亦有效。但近年研究對鈣拮抗劑治療高血壓患者安全性提出質疑．Furberge等收集了16個硝苯吡啶用于冠心病的隨機二級預防試驗，擬評價硝苯吡啶對死亡率影響的量效關系，結果表明，短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高（呈劑量依賴性）。Pahor［5］等研究結果也很相似．此項研究著重分析各種藥治療高血壓的病人的死亡危險，結果維拉帕米在治療未患充血性心力衰竭病人中，各種原因引起的死亡率并不比β阻滯劑好，地爾硫卓危險性增高但不顯，硝苯吡啶的危險性則明顯增高。硝苯吡啶引起死亡率增高的機制尚不完全清楚，可能與鈣阻滯劑交感神經反射性刺激，增加心肌耗氧量，致心律失常；負性變力作用；鈣阻滯劑擴張血管作用使嚴重冠心病患者的冠脈供血分流至較小的冠脈側支循環血管，至使局部心肌缺血；抗血小板聚集，增加手術病人出血危險等有關。

3 小結

短效硝苯吡啶的此類副作用能否推及其他類型鈣拮抗劑成長效硝苯吡啶，只有大型，前瞻性研究才能證實．目前尚不能下定論．但它告誡臨床醫生，仍應將利尿劑和（或）β阻滯劑患者，有使用鈣拮抗劑＼ACEI等其它抗高血壓藥物指征時，應選擇對病人個體最適宜的藥物。綜上所述，目前已有臨床提示在心血管疾病中使用短效，第一代鈣拮抗劑對心血管疾病患者預后的不良影響。因此建議臨床醫生治療心力衰竭＼心絞痛及高血壓患者時，應根據病情的個體差異，選擇適宜藥物，并避免長期使用短效，第一代鈣拮抗劑。

［1］ Elkayam U，Amin J et al．A prospective，randomized doubleblind，crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestiveheart failure．Circulation，1990，82（6）：1954

［2］ Gray S，Francis．Calcium channel blockers and congestive heart failure．Circulation，1991，83（1）：36

［3］ Goldstein RE，Boccuzzi ST，et al．Diltizam increases late－onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction．Circulation，1991，83（1）：52

［4］ Milton Packer．Calcium channel blockers in chronic heart failure：the risks of"physiologically rational"therapy．Circulation，1990，82（6）：2254

［5］ 徐叔云等．《現代實用臨床藥理學》．北京：華夏出版社，1997：563