急性胰腺炎相關指標研究進展

★ 萬盼婷 (江西中醫學院 南昌330004)

胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化，作用而引起的一種疾病。臨床患者則表現出腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發熱等一系列癥狀，伴有胰腺的水腫、充血，或出血、壞死。可分為急性胰腺炎及慢性胰腺炎2種。

急性胰腺炎是一種常見的急腹癥，發展的后期極易出現系統并發癥和腹腔內并發癥，從而造成多器官損傷其病情兇險，具有相當高的發病率，占到急腹癥中的第3－5位［1］。近幾年來，治療急性胰腺炎的療效有了一定的提高，但是治療過程長，費用高，給家庭和社會都帶來了巨大的經濟負擔［2］。隨著對急性胰腺炎發病機制的不斷深入研究，其相應的指標也被認識和不斷應用，現綜述如下。

1 胰酶

1.1 胰酶的產生

胰腺腺泡細胞承擔著的生產、存放、分泌一些功能較大的消化酶及其相應的一些消化酶前體物的任務，這些消化酶前體物的合成部位是內質網，之后成為分泌的顆粒物質，在刺激腺泡細胞后，通過出胞作用，分泌的顆粒中的內容而進入到胰泡腔內，再通過胰管系統送入十二指腸部位。大部分情況下胰蛋白酶的前體物質都會在經過十二指腸時而被腸激酶激活，再活化為其他胰酶［3］。

1.2 胰酶原及胰酶的異?；罨?/h3>

胰酶人體的消化用酶，過度活化即會對本身的組織造成一定的傷害，為了不產生這種傷害，機體就會產生一系列保護機制。可以肯定的是胰腺中胰淀粉酶、胰脂肪酶的所有胰酶中兩個以無活性的酶前體物的形式存在的胰酶，當淀粉酶和胰脂肪酶值升高到正常值的三倍，即可初步診斷為胰腺炎。胰酶異常活化，使得環境內PH升高，酶原得不好到很好的隔離;同時一些蛋白酶抑制劑的分泌同樣得到了抑制。胰蛋白酶原在急性胰腺炎當中被認為是最早被活化的酶，其異常活化與膽汁，十二指腸返流有關［4］。有研究表明［5］，膽汁在非高壓下不會對胰腺造成損傷，即使在膽汁中混入十二指腸液也是如此。將新鮮混合在一起的膽汁和胰蛋白酶在較低的壓力下流過胰管亦不會對胰臟造成損害，在快速或高壓情況下注入胰管就會對胰腺造成機械的或化學的損傷?？傊诓±砬闆r下，機體的大多保護機制無法抵御傷害，導致異常活化的胰蛋白酶超過了自身的滅活能力，從而引起其他、消化酶的活化，最終引起導腺泡細胞自身消化和胰腺炎。有研究表明［6］，大量突變的胰蛋白酶提前活化，使其大量積聚在胰腺泡細胞內，就會造成胰腺炎。

1.3 淀粉酶，胰脂肪酶與急性胰腺炎

從胰腺腺泡分泌的淀粉酶、脂肪酶可作為急性胰腺炎的生化標志物來測定，且血清淀粉酶是臨床實踐中最常用的標志物，用于臨床檢測急性胰腺炎［7］。血清淀粉酶升高超過正常值的3倍，可初步認為是急性胰腺炎。淀粉酶的活性在起病后12小時內快速上升，但如果有患者就診較晚，伴有胰腺外分泌功能不全抑或是是慢性酒精中毒。也有血清淀粉酶正常的情況出現。若患者伴有其他腹內炎癥疾病、腎損害或巨淀粉酶血癥，會所致的腎清除率降低，也會使血清淀粉酶也能升高。觀察發現淀粉酶的檢測特異性接近95%，但敏感性為61%［8］。與血清淀粉酶相比胰腺脂肪酶活性高出淀粉酶4倍以上，亦很少受外界因素的干擾。兩者合并檢測，對于急性胰腺炎的診斷具有較高的特異性及敏感性。

2 鈣離子與急性胰腺炎

急性胰腺炎時，鈣離子的濃度會有一定程度的升高。相關研究表明，對SD大鼠造成急性胰腺炎模型時，剖檢可見網膜，腸系膜及腸管壁都伴有明顯皂化斑［9］，而游離的鈣與脂肪酸結合導致組織中的鈣鹽沉積。我們發現急性胰腺炎時，鈣離子的主要作用表現為胰蛋白酶原轉化為胰蛋白酶以及促進胰液的分泌［10］。故測定血中鈣離子的濃度對于急性胰腺炎的研究具有臨床指導意義。

3 淋巴相關抗原1與急性胰腺炎

淋巴相關抗原［11］1(LFA 1，CD11a/CD18)，即白細胞功能相關抗原。屬于白細胞整合素亞家族(β2亞家族)，或白細胞黏附分子亞家族。急性胰腺炎時，活化的中性粒細胞(PMNs)釋放大量的炎癥介質，造成過度的炎癥反應，中性顆細胞粘附于內皮細胞亦在炎癥反應中使PMNs組織浸潤。因此在治療急性胰腺炎時，過度炎癥反應［12］的調節是具有相當大的意義的。

隨著許多細胞粘附分子(CAMs)被依次的發現，對炎癥反應相應的機理也有了一定的了解。整合素類、選擇素類和免疫球蛋白超類這三類是研究過程的被發現參與炎癥反應的細胞粘附因子。CD11a/CD18從屬于整合蛋白類粘附因子的β2－亞族，當出現全身炎癥反應時血中PMNs產生的粘附分子CD11a/CD18含量會急?。?3］增高，故阻斷CD11a/CD18的表達，可使炎癥組織中的PMNs浸潤明顯減少，而使循環中的PMNs明顯增多，由此可知，中性細胞對組織的浸潤過程中粘附分子CD11a/CD18是起著關鍵的作用的。

Nathon等發現PMNs依賴CD11a/CD18粘附于細胞外基質蛋白，某些細胞因子能誘導延長的PMN呼吸爆發，從而釋放出大量活性氧，再進一步釋放多種細胞因子。推測PMNs衍生的氧應激可能是經CD11a/CD18依賴性的機制產生。因些CD11a/CD18與PMNs的活化，氧應激的大小及組織損傷的大小有關［14，15］。

在用?；悄懰徕c造成的急性胰腺炎膜型中，剖檢可見肝部，胰腺及十二指腸粘連嚴重，推測與血中活性的CD11a/CD18粘附因子有關。在治療急性胰腺炎的研究過程中，減少活性粘附因子的表達也是研究的重點。

4 白介素－6(interleukin－ 6，IL－6)

4.1 IL－6與急性胰腺炎

急性胰腺炎時會產生大量諸如IL－6的促炎性因子，進而導致細胞黏附分子上調，白細胞活化及其他遞質爆發等一系列連鎖和放大反應，造成像“瀑布樣效應”似的不可逆的促炎癥遞質大量釋放和效應細胞的活化［16］，最終導致重癥胰腺炎患者發生全身炎癥反應綜合癥并伴有多器官功能衰竭，慢慢演變成重癥急性胰腺炎［17，18］。IL－6由相應的細胞因子誘導產生，在急性胰腺炎時，參與炎癥反應，研究證實IL－6升高水平與胰腺炎嚴重程度及并發癥的發生呈正相關［19］。

Pezzili等對不同時期的急性胰腺臨床患者的研究過程發現，白介素－6在檢出重癥急性胰腺炎的敏感性為100%，而特異性為86%［20］。但它的測定較復雜而且在血漿中下降較快，故限制了其在臨床上使用。

目前認為IL－6的可能作用機制包括協調相關的細胞因子，使得相應的細胞分列及抗體的產生和作用，并使得肝細胞的炎性反應和毒性作用加大，進而造成組織細胞的損害;使中性粒細胞調亡減慢從而使其活性增強并能夠產生大量的氧自由基;與某些細胞因子協同，造成組織因子過度表達并激活相應的外源性凝血系統，造成組織的損傷;急性胰腺炎時IL－6刺激血管內皮細胞收縮使得間隙增加，從而導致血管通透性增加，在有趨化因子的介導下，白細胞則加速邊集、附壁及游出血管壁。

4.2 肺損傷與IL－6

急性胰腺炎發生的同時可能伴有一個或多個臟器組織的損傷，特別是肺部的損傷被看作是近年來研究的重點。胰外器官損損傷的特點是大量活化的多形核粒細胞的浸潤，從而激活相應的酶。急性胰腺炎早期可以通過測定IL－6來估算急性胰腺炎的嚴重程度，變可用于治療后恢復好壞的評定指標。

相關性肺損傷［21］是最常見的急性胰腺炎的早期并發癥，主要病理［22］特點為肺泡隔增寬，肺泡壁增厚并伴有中性粒細胞、淋巴細胞浸潤伴出血。其的發病機制尚在研究當中，可能與相關細胞因子有關。在急性胰腺炎中細胞因子主要是通過炎癥介質網發揮作用，包括致炎因子相互作用，抗炎因子相互作用等一系列此消彼長的作用。當一種細胞因子被激活，其就會不斷的增長，激活本身及其他細胞因子。

白介素－6是最早發現并確認與急性胰腺炎造成肺損傷具有密切關系的細胞因子。它由單核細胞、內皮細胞和成纖維細胞等多種細胞產生［23］，亦是肝臟合成C－反應蛋白的主要誘導物之一。且發生AP時，胰腺腺泡組細胞內的消化酶被激活產生自身消化，從而進一步活化中性粒細胞，使得炎癥介質的過度釋放，加之微循環障礙，可以推測細胞因子在急性胰腺炎并發肺損傷中起了相當大的作用。亦有研究［24］顯示IL－6是急性胰腺炎患者合并肺衰竭的重要指標.原因包括三個方面:IL－6參與介導肝臟形成急性期蛋白，并參與例如白細胞增多，血管通透性增加的急性期反應;IL－6能增加的活性［25］，PLA2破壞脂質細胞膜而使細胞壞死進而損傷相關組織;亦直接損傷肺部毛細血管內皮細胞［26］。實驗研究發現［27］，采用胰管內逆行注射?；悄懰徕c造成急性胰腺炎模型后，模型組術后肺部白介素－6含量明顯高于空白組，剖檢肉眼可見肺組織充血，水腫，并有大量的炎性細胞浸潤。

在急性胰腺炎早期，白介素－6的變化也預示著患者病情的變化，而急性胰腺炎常常伴有急性的肺損傷，發明其對急性胰腺炎的發展也起著也大作用。

5 白介素－10(interleukin－10，IL－10)

5.1 IL－10與急性胰腺炎

各種細胞因子在急性胰腺炎伴有肺損傷的過程中扮演著不同的角色，急性胰腺炎時，作為促炎性細胞因子IL－6除了誘導大量的炎性介質釋放外，也啟動了抗炎因子例如IL－10的釋放，IL－6與 IL－10之間相互對抗［28］。IL－10是由T淋巴細胞經抗原或多克隆活化劑刺激后產生，其主要功能和作用是抑制巨噬細胞向Thl細胞呈遞抗原，減少巨噬細胞分子的表達，以達到抑制炎性細胞因子的作用，它是機體內很多炎癥介質和很多細胞因子的調節因子，是目前所發現的急性胰腺炎中重要的強效抗炎細胞因子，在阻止胰腺持續壞死并減輕相關的組織損傷中起關鍵作用。

急性胰腺炎發展后期，隨著胰腺損傷程度和肺損傷程度的不斷增加，IL－10的水平會不斷升，這兩者是成正相關的［29］。IL－10是一種抗炎性因子，主要發揮下調炎癥反應，拮抗炎性介質的作用。在急性胰腺炎發生后不久，這種免疫抑制性細胞因子隨即相應的增加。尤其是在急性胰腺炎發生后期，抗炎反應已然成為主要趨勢，從而使得大量的IL－10釋放。

5.2 IL－10與肺損傷

IL－10是一種目前已經明確了對抑制炎癥、對維持細胞網絡平衡起調節作用的關鍵因子。它可以通過抑制IL－6等減輕相關肺損傷，也可以對急性胰腺炎時相關的組織損傷起到一定的修復作用，被認為是機體的一種自我保護機制。Laethem等［30］在蛙皮素誘導胰腺模型中，通過給予 IL－10單克隆抗體阻斷其活性，發現明顯的增加了肺臟組織的病理損害。

綜上所述，急性胰腺時，類似于白介素－6的促炎性細胞因子的釋放，會使更多的炎性因子不斷釋放，在這個過程當中，也有像白介素－10這樣的抗炎性細胞固子的釋放，因此形成了抗炎與促炎的反應過程，它們之間互相競爭，也就預示著臟器功能是否損害，隨著人們對于急性胰腺炎的不斷深入研究，分子生物學的不斷發展會有更多的相關指標被發現。而對于本文對于急性胰腺炎相關指標的綜述，可以確定血清淀粉酶的測定仍是最實用的標志物。

急性胰腺炎的發生發展，不止是簡單的炎癥反應，而是一種多位點、多交聯、多效應、多器官的全身綜合性反應，特別是肺部的損傷也是研究的重點。因此上述指標的測定對于一步研究具有指導意義。

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