骨關節(jié)結核局部藥物緩釋材料研究進展

李大偉 馬遠征

結核病長期以來嚴重影響人們健康和生活質量，我國是全球22個結核病高負擔國家之一，發(fā)病例數在印度之后，列世界第二［1］。骨關節(jié)結核是除周圍淋巴結結核外，最多見的肺外結核，約占結核病總數的3%～5%。骨關節(jié)結核如診療不及時，極易造成病灶部位組織破壞、寒性膿腫及竇道形成，導致局部畸形或出現截癱癥狀等。藥物治療是治療骨關節(jié)結核的基石，但是骨關節(jié)結核需要長期的全身抗結核藥物治療，可能造成周圍神經損害，肝、腎毒性作用，免疫系統(tǒng)不良反應等。而藥物進入體內能否產生藥效，很大程度上取決于病灶中的藥物濃度［2］。骨關節(jié)結核的病理特點，影響藥物滲透至病灶，難以在病灶內達到足夠的藥物濃度。局部緩釋給藥途徑是研究熱點，結合骨關節(jié)結核手術治療自身特點，近年來在植骨替代材料負載抗結核藥物方面取得了一些突破，筆者對目前骨關節(jié)結核局部藥物緩釋材料的研究進展進行闡述。

骨關節(jié)結核局部藥物緩釋材料的特點及理化性能要求

骨關節(jié)結核病灶組織中包括干酪樣壞死物質、死骨、寒性膿腫、結核肉芽組織，以及結核分枝桿菌菌群。在非硬化型病灶中外圍被纖維結締組織包裹，硬化型（約占脊柱結核70%）中，病灶的外圍為一硬化壁，即硬化骨。在非硬化型病灶中一線抗結核藥物濃度可以達到最低抑菌濃度以上。但是在硬化型中，硬化骨局限了病灶的發(fā)展，但幾乎無血運，硬化骨內抗結核藥物僅為最低抑菌濃度，達不到殺菌濃度，并形成屏障阻礙藥物進入病灶中。而隱匿于壞死及干酪樣病灶的菌群只對利福平和吡嗪酰胺敏感。極低的藥物濃度及病變局部的相對封閉環(huán)境、缺氧等復雜因素致使硬化骨內壞死及干酪樣病灶中的菌群難以被殺滅，成為結核復發(fā)的潛在因素［3］。因此，通過局部給藥途徑直接將藥物置于病灶之內，在局部釋放抗結核藥物，有利于結核病的治療。

骨關節(jié)結核局部藥物緩釋體系的優(yōu)勢在于，在局部可達到較高的殺菌濃度，有利于殺滅或抑制結核分枝桿菌的生長、繁殖，減少因局部藥物濃度低導致的耐藥；血藥濃度低，全身不良反應小；避免因手術形成的瘢痕組織及硬化骨阻礙抗結核藥物達到病灶內；藥物載體材料代替或修復骨缺損，在植入病灶后逐步被機體降解、釋放藥物的同時，最終被骨組織替代。

理想的骨關節(jié)結核局部藥物緩釋材料體系應具有良好的生物相容性，對細胞有良好的親和力，細胞對材料有高的黏附率；材料在體內具有骨傳導性及骨誘導性；具備生物降解性質，與骨修復相匹配的生物降解速率［4］，無免疫原性，材料及其降解產物對機體無不良反應；具有良好的可塑性、適宜的孔徑、孔隙率和機械強度，有良好的物理、化學性能，并且便于醫(yī)用消毒；具有緩釋藥物的功能，材料與藥物間無不良相互影響；緩釋材料降解時間長，藥物作用維持2～3個月以上；多種一線抗結核藥物聯合用藥，局部緩釋的藥物濃度穩(wěn)定。

骨關節(jié)結核局部藥物緩釋材料進展

1970年Buchholz和 Engelbrecht［5］將慶大霉素加入聚甲基丙烯酸甲酯中預防人工關節(jié)感染，取得良好效果。近30年來在系列新的生物相容性好的無機材料和有機高分子材料基礎上，逐漸發(fā)展骨科領域植入的抗結核藥物緩釋系統(tǒng)。目前，國內外的抗結核局部藥物緩釋體系主要有兩大類，在支架材料上負載抗結核藥物體系和抗結核藥物緩釋微球類制劑。利用支架材料負載抗結核藥物體系，既具有局部藥物緩釋作用，兼具修復骨缺損的骨傳導性、甚至骨誘導作用。近年國內外對于抗結核藥物緩釋材料系統(tǒng)的研究較多，筆者按照材料的性質進行分述。

一、天然高分子藥物緩釋材料

天然高分子材料主要為植物膠類和蛋白質類，用于醫(yī)學的有明膠、膠原、海藻酸鹽、殼聚糖等，材料對人體無毒性、可制成微球、膜狀或纖維狀，通過包載藥物，可在體內持續(xù)釋放藥物2～8周。材料的缺點是具有一定的抗原性，不同批次材料間純度差別大、可重現性差。此外，由于材料的強度差，在負重部位骨缺損修復中的應用受到局限。牛惠生等［6］采用明膠作為載體，加載異煙肼，制成抗結核藥物緩釋海綿，置入手術后的骨結核病灶缺損處，通過核素示蹤技術，證實緩釋材料體系可緩慢釋放異煙肼約1個月。部分學者報道采用異煙肼、利福平與明膠制成的緩釋藥膜，置入骨結核手術后病灶處，27例患者中，有1例復發(fā)，但臨床研究無對照組，亦無確切藥代動力學研究結果作為支撐［7］。

二、人工骨類藥物緩釋材料

人工骨主要為鈣磷類物質，包括羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物玻璃、磷酸鈣骨水泥、硫酸鈣等。此類無機化合物的化學成分與人體骨骼的無機成分組成相似，可用作藥物緩釋載體；在體內可降解、無毒性，具備良好的機械強度和骨傳導性能。材料具備多孔結構可負載多種藥物、骨生長因子等。藥物釋放速度可通過調節(jié)材料本身孔徑及添加劑的含量來調控。單一采用人工骨的缺點是，降解后影響局部微環(huán)境pH值，陶器類人工骨可塑性差，人工骨材料降解速度較慢，與骨修復速度不匹配［8］。陳安民等［9］研制利福平－多孔羥基磷灰石人工骨核治療骨結核的植入式緩釋劑，形狀為中空圓柱體，實驗證實在體內至少可持續(xù)釋放有效濃度的藥物27周，對結核分枝桿菌有明顯的抑菌作用。秦世炳等［10］用含妥布霉素的醫(yī)用硫酸鈣顆粒或自體骨與硫酸鈣顆粒混合物用于骨關節(jié)結核手術后骨缺損的修復，臨床觀察表明，上述材料體系對促進骨修復以及提高骨結核治愈率起到積極的作用。

三、聚內酯類藥物緩釋材料

以聚乳酸（PLA）、聚乳酸－羥基乙酸（PLGA）等為代表的脂肪族聚酯類合成高分子由于可以通過化學合成批量生產，產品性能可以控制、重復性好，適宜于工程化的要求，而且可以通過改變合成高分子的結構、組成來調控力學性能和生物降解速度，以滿足不同生物醫(yī)學領域應用的需求；它們在生物體內又可由于水解反應而使得酯鍵斷裂、發(fā)生降解，降解產物乳酸或乙醇酸又可通過三羧酸循環(huán)進一步代謝成對人體組織沒有毒害作用的二氧化碳和水，因此已獲得我國和美國等國家批準認證，可以用于制備植入人體的醫(yī)療材料。材料植入人體后具有一定的初始力學性能；可降解材料的力學性能下降速度與骨愈合速度相匹配。Hsu、Kailasam等［11－12］對負載有異煙肼的圓柱體狀PLGA材料進行系列研究，研究釋藥特性，以及對骨缺損的修復作用進行研究，表明該緩釋材料體系具備6周以上的局部緩釋異煙肼能力，并且材料的緩釋降解速率與骨修復速度相匹配。但是聚內酯類材料缺乏良好的親水性、生物活性及足夠的機械強度，且被水解后生成大量帶羧基的低分子產物，其可降低生物內環(huán)境的pH值，較低的pH值會引起機體的炎癥反應，對機體造成損傷。

四、天然骨類材料

應用于臨床的天然骨類材料主要為同種異體骨加工而成，包括凍干骨、脫鈣骨基質、脫蛋白骨基質、脫細胞骨基質等，具備骨傳導作用和一定的骨誘導活性。具有多孔結構，微孔大小規(guī)則，可負載多種藥物。但單獨作為藥物載體尚存在骨強度不足、殘留免疫原性、載藥量比較小、可塑性差等缺點。

五、復合材料體系

鑒于單一載體材料作為骨關節(jié)結核緩釋載藥體系用于修復骨缺損，可能存在力學強度差，只具備骨傳導能力，不具備骨誘導能力，可塑性較差，親水性差，微觀結構影響細胞黏附，影響微環(huán)境pH值等缺點，達不到理想的治療骨關節(jié)結核兼具修復骨缺損能力。近些年，將2種或2種以上生物活性材料結合，集中不同材料的優(yōu)點于一種材料之中的復合材料體系的研究和應用引起了國內外學者的廣泛關注。

骨組織本身呈不規(guī)則的多孔結構，材質含有鈣、磷等成分，所以含有鈣、磷成分的支架能在骨細胞生長過程中提供所需的成分而對于骨組織的修復有明顯的促進作用。另一方面，由于單純的鈣、磷無機材料存在加工性能、力學性能差等缺點，用聚內酯等高分子復合的骨修復支架具有更好的性能。筆者等［13］研制了含有鈣、磷成分，并具有不規(guī)則孔隙結構的PLGA支架，結果表明，該支架可明顯有利于對骨缺損的修復，并具備體內、體外釋放抗結核藥物的良好的藥代動力學性能。張宏其等［14］采用同種異體骨載異煙肼－殼聚糖制備緩釋微球，復合材料具備平穩(wěn)釋放異煙肼56d以上的性能，并且具有提供力學支撐、修復骨缺損的作用。

因此，發(fā)展局部給藥途徑的緩釋抗結核藥物系統(tǒng)，在手術中植入清除的骨關節(jié)結核病灶區(qū)，在局部較長時期內形成高于最低抑菌藥物濃度的環(huán)境，有利于殺滅或抑制病灶內殘余的結核分枝桿菌菌群。同時緩釋藥物的載體若具有植骨替代作用，在植入病灶后被機體降解、釋放藥物的同時，逐步被骨組織替代，可加速病灶愈合。因而，局部藥物緩釋材料體系的研發(fā)是治療骨關節(jié)結核的具有前景的重要研究方向。

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［14］張宏其，高琪樂，郭虎兵，等．人同種異體骨載異煙肼－殼聚糖緩釋微球的制備和體內外釋藥特性．中國組織工程研究，2012，16（3）：479－483．