運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟血管緊張素Ⅱ及受體影響的研究①

李顏合 阮小娟

(1.廣東石油化工學(xué)院體育學(xué)系 廣東茂名 525000；2.井岡山大學(xué)體育學(xué)院 江西井岡山 343009)

經(jīng)典的理論認(rèn)為腎素－ 血管緊張素系統(tǒng)(renin －angiotensin system,RAS)，不僅是一個(gè)重要的水電解質(zhì)平衡系統(tǒng)，它還是一個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，RAS的主要活性肽產(chǎn)物血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其主要的作用是直接或間接的調(diào)節(jié)血壓、血管收縮、體液平衡及促細(xì)胞生長(zhǎng)，這些調(diào)節(jié)作用是Ang II在各種組織如平滑肌、腎臟、腎上腺和中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)上作用的結(jié)果。隨著分子生物學(xué)和生物工程技術(shù)的發(fā)展，對(duì)RAS的研究日漸深入，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)局部組織(如心臟、血管壁、腎臟、腦等)也具有獨(dú)立的RAS，以 旁 分 泌(paracrine)、自 分 泌(autocrine)、細(xì) 胞 內(nèi) 分 泌(intracrine)等形式作用于組織和細(xì)胞，調(diào)節(jié)局部組織的生長(zhǎng)和分化。1991年，Murphyh和Sasaki分別從兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和牛腎上腺細(xì)胞中克隆得到血管緊張素II受體(angiotensin II receptors,ATR)，從而將Ang II及其受體的研究帶入一個(gè)新的水平。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)運(yùn)動(dòng)與RAS的關(guān)系進(jìn)行了一些研究，揭示不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下血漿內(nèi)以及心臟局部的Ang II和ATR的變化。

1 RAS的構(gòu)成和功能

RAS由腎素、血管緊張素原、血管緊張素I(angiotensin I，Ang I)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、Ang II以及ATR等六大成分組成。腎素是分子量為40000的水解蛋白酶，由腎小球旁器分泌，腎小球旁器由入球小動(dòng)脈、出球小動(dòng)脈、三角區(qū)墊細(xì)胞以及腎小球毛細(xì)血管叢起始點(diǎn)形成折疊的極周細(xì)胞組成，其中以入球小動(dòng)脈分泌的腎素最多，進(jìn)入血液循環(huán)，作用于血漿中來(lái)自肝臟的基質(zhì)血管緊張素原，使之轉(zhuǎn)化為Ang I，繼而由ACE使之轉(zhuǎn)換為Ang II，Ang II通過(guò)細(xì)胞表面的受體發(fā)生作用。

研究發(fā)現(xiàn),Ang II為RAS中主要的生物活性肽。Ang II作用AT1產(chǎn)生廣泛的生物活性作用，主要表現(xiàn)為：(1)收縮小動(dòng)脈。它可優(yōu)先收縮腎小球小動(dòng)脈，引起腎小球內(nèi)高濾過(guò)損傷，它亦可收縮系膜細(xì)胞引起腎小球超濾系數(shù)下降；刺激血管平滑肌收縮產(chǎn)生收縮血管的效應(yīng)，使外周阻力增加。(2)刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌腎上腺素和醛固酮的作用。(3)使交感神經(jīng)傳出沖動(dòng)增加。(4)刺激渴感，產(chǎn)生引水欲，增加攝鈉欲。(5)促使釋出抗利尿激素。(6)增加心肌收縮力。可通過(guò)內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生PGE2和PGI2調(diào)節(jié)冠脈張力,引起心肌肥厚和心肌纖維化。Ang II在心臟上作為一個(gè)有效的血管收縮因子、變力因子及水電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)因子來(lái)介導(dǎo)心臟的泵功能。現(xiàn)已證實(shí)，在無(wú)機(jī)械負(fù)荷的情況下，在成年大鼠分離的灌注心臟中灌注Ang II時(shí)，Ang II可直接導(dǎo)致大鼠心肌肥厚。當(dāng)然，Ang II可直接促進(jìn)水鹽重吸收增加，增加了腎組織氧耗，引起腎組織氧供應(yīng)相對(duì)不足，會(huì)加重腎臟損傷。

2 受體的分型和分布

隨著分子生物學(xué)和生物化學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，以及非肽類Ang II亞型受體的阻斷藥的發(fā)現(xiàn)，使Ang II受體分型的研究進(jìn)展迅速。血管緊張素受體的簡(jiǎn)寫(xiě)為AT，亞型以“1、2、3”表示，進(jìn)一步分型以“A、B、C”表示。血管緊張素II受體有4種亞型：1型受體(AT1)、2型受體(AT2)、3型受體(AT3)和4型受體(AT4)，目前對(duì)AT1的作用了解的最為清楚，通過(guò)AT1介導(dǎo)的Ang II對(duì)心血管系統(tǒng)和腎臟產(chǎn)生多種病理生理作用，如：血管收縮、血管加壓素/ADH分泌的增加、增加PAI-1、腎小球內(nèi)高濾過(guò)損傷等。研究發(fā)現(xiàn)，AT1對(duì)心臟收縮功能有直接的作用，心肌組織中分布的AT1水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。Ang II直接作用于血管平滑肌上的AT1時(shí)，使全身小動(dòng)脈和靜脈收縮，加快心率。然而對(duì)AT2受體的功能尚不清楚，Ang II通過(guò)AT2受體可能會(huì)產(chǎn)生血管舒張、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞分化、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗增生效應(yīng)、促尿鈉排泄和產(chǎn)生一氧化氮等作用。AT1和AT2均含有七個(gè)跨膜疏水區(qū)結(jié)構(gòu)，屬于G蛋白偶聯(lián)型受體超家族成員。AT3和AT4亞型在魚(yú)和家禽組織中已鑒定出，但對(duì)人類似乎無(wú)任何相關(guān)。因此，對(duì)AT3和AT4的生理作用研究的較少。

AT1在人體內(nèi)分布廣泛，在心、肺、血管平滑肌、腦、肝、腎、腎上腺都有豐富的表達(dá)。Ang II和AT1有極高的親和力(10－9mol/l)，Ang II的作用絕大部分由AT1介導(dǎo)的；AT2則主要表達(dá)于胎兒腎臟、卵巢、成人的腦組織等。AT1、AT2在腎臟中分布還表現(xiàn)為高度的地域特異性，腎皮質(zhì)中，AT1的密度是AT2的8 ～10倍，高濃度的AT1出現(xiàn)在腎小球腎小動(dòng)脈、直血管束、系膜細(xì)胞近端小管細(xì)胞和間質(zhì)髄細(xì)胞內(nèi)；而AT2則主要分布于腎小葉間的動(dòng)脈區(qū)域。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)Ang II及其ATR的影響

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)血漿內(nèi)Ang II的影響

關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)血漿內(nèi)Ang II的影響已有諸多研究。田振軍報(bào)道：過(guò)度訓(xùn)練心肌局部Ang II含量降低，血漿內(nèi)Ang II含量則增加；李維根報(bào)道了急性衰竭性后即刻大鼠心室Ang II含量下降，而血漿中的Ang II上升；隨后，楊忠偉通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行短期大強(qiáng)度訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠心肌Ang II和血漿中Ang II均極度上升。提示：此訓(xùn)練可以激活心臟局部RAS，并導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化加強(qiáng)使其通透性增加，釋放出大量的Ang II，最終使循環(huán)Ang II水平升高。大量研究表明，運(yùn)動(dòng)后血漿Ang II水平明顯升高，并隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的增加，血漿Ang II呈持續(xù)上升趨勢(shì)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期系統(tǒng)性訓(xùn)練后，Ang II上升幅度顯著高于對(duì)照組。提示在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，Ang II提高使血管收縮加強(qiáng)，促靜脈回流，Ang II對(duì)心臟發(fā)揮陽(yáng)性變時(shí)、變力效應(yīng)，提高心輸出量，保證血液重新分配，以滿足運(yùn)動(dòng)器官和組織對(duì)氧的需求，從而繼續(xù)保持高水平的運(yùn)動(dòng)能力。

3.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟局部Ang II及其ATR的影響

隨著運(yùn)動(dòng)對(duì)RAS的研究進(jìn)展，越來(lái)越多的研究集中在運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟局部Ang II及ATR的影響方面。葉剛提出，一定時(shí)間和一定程度的缺血可以引起心臟局部RAS組成成分基因上調(diào)，最終使其效應(yīng)物質(zhì)Ang II濃度在局部組織中升高；李昭波發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)引起心肌肥大時(shí)，心肌局部Ang II含量升高；熊正英報(bào)道一般負(fù)荷和過(guò)度負(fù)荷時(shí)心肌局部Ang II含量由37.79%增至60.77% ；田振軍報(bào)道過(guò)度訓(xùn)練可導(dǎo)致心肌局部Ang II含量顯著性降低。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，中等強(qiáng)度負(fù)荷時(shí)，心肌Ang II含量增加，AT1R上調(diào)。急性力竭運(yùn)動(dòng)和過(guò)度訓(xùn)練后心肌局部Ang II含量則分別降低43%、23.9%，AT1R下調(diào)，提示局部Ang II升高具有調(diào)節(jié)心臟自身的收縮性，加強(qiáng)心泵功能，調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈的緊張性，改變心肌營(yíng)養(yǎng)，維持正常心肌舒縮功能，適應(yīng)運(yùn)動(dòng)中能量代謝需要，而心肌局部Ang II的降低與釋放增多有關(guān)。

洪長(zhǎng)青等研究三種訓(xùn)練對(duì)大鼠循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)分泌的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，只有靜力訓(xùn)練組心室肌Ang II含量上升且有顯著性意義。唐小梅等對(duì)不同負(fù)荷訓(xùn)練對(duì)大鼠心血管內(nèi)分泌功能的影響的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：一般訓(xùn)練強(qiáng)度組大鼠血漿和心肌Ang II與對(duì)照組相比有顯著的降低。提示：適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷可以使心血管系統(tǒng)產(chǎn)生良好的適應(yīng)。田斌等采用游泳訓(xùn)練建立的大鼠心肌肥大的模型中左右心室肌Ang II含量較不訓(xùn)練組顯著升高，心肌Ang轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性也較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。常蕓提出不同強(qiáng)度的耐力訓(xùn)練后心室肌中均存在Ang II的含量增加，ACE活性的增強(qiáng)，其中以大強(qiáng)度增加最為顯著。提示運(yùn)動(dòng)應(yīng)激刺激下心肌局部的RAS系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致Ang II含量的改變，并引起AT1的表達(dá)。然而在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激的早期，Ang II能代償性地使心臟每分排出量和心搏增加，但隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度時(shí)間的增加，Ang II升高引起的血管強(qiáng)烈收縮，不僅造成冠脈循環(huán)血供的缺乏，致使心肌缺血缺氧，而且增加心臟射血的后負(fù)荷，使心搏量減少，抵消了代償性增加心搏量的有益作用，同時(shí)血容量和回心血量的大量增加使心臟的前負(fù)荷大增，導(dǎo)致心功能下降，因此說(shuō)Ang II含量的改變與心功能呈時(shí)間上的負(fù)依存關(guān)系。

4 結(jié)語(yǔ)

由于運(yùn)動(dòng)可激活RAS，進(jìn)一步考慮在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)RAS對(duì)心臟起到某種損害作用，因此對(duì)運(yùn)動(dòng)與RAS進(jìn)行深入的研究有助于揭示不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引發(fā)心臟損傷的機(jī)制以及應(yīng)用ACE抑制劑能否減輕心臟損害等問(wèn)題，具有重大的實(shí)際意義。Ang II通過(guò)直接或間接對(duì)血壓的急性和慢性調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用，而Ang II的作用是以Ang II受體為橋梁，不同負(fù)荷運(yùn)動(dòng)引起血壓發(fā)生變化時(shí)，Ang II受體的變化將是怎樣，隨著AT2分子生物學(xué)特性及其與心臟關(guān)系的進(jìn)一步闡明，將更深入的揭示Ang II的作用機(jī)理，以及Ang II對(duì)心臟生理、病理變化的影響，為運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟影響的研究提供新理論、新方法。深入了解運(yùn)動(dòng)對(duì)Ang II及其受體的影響，必將推動(dòng)分子水平機(jī)制的研究和治療學(xué)的進(jìn)展。

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