乳腺癌病灶Her2、EGF表達(dá)與乳腺癌化療療效和預(yù)后的關(guān)系

張 弘，趙涓涓，皮亞平，徐 敏，李志紅，張 軍

（湖北省鄂州市中心醫(yī)院：1.病理科；2.腫瘤科 436000）

表皮生長因子受體2（epidermal growth factor recepter－2，Her－2）是乳腺癌重要的腫瘤標(biāo)志物之一，在其病灶組織內(nèi)呈過表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，Her2的表達(dá)量可以反映乳腺癌的浸潤程度［1－2］。上皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）是人體內(nèi)可以促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)表皮修復(fù)和再生的重要細(xì)胞因子。有研究報(bào)道，在腫瘤細(xì)胞增殖過程中EGF的表達(dá)量會(huì)顯著增加［3－4］，因此 EGF也參與了腫瘤的進(jìn)展。本文觀察了2004年6月至2006年5月期間乳腺癌患者化療前后乳腺癌病灶Her－2、EGF表達(dá)量的變化，并分析其與乳腺癌2、5年生存率的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年6月至2006年5月在本院接受CMF方案輔助化療的138例乳腺癌患者，年齡45～65歲，均經(jīng)乳腺X線攝片、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)核磁共振診斷和乳腺活檢為惡性腫瘤，其中納入的所有患者均在簽訂自愿書后接受乳腺活檢診斷。病理類型均為浸潤性導(dǎo)管癌非特殊型，Her－2和EGF陽性的患者納入本研究。將病灶Her－2累積光密度在1000以下的患者納入Her－2低表達(dá)組（54例），累積光密度在1000以上的患者納入Her－2高表達(dá)組（82例）；將病灶EGF累積光密度在400以下的患者納入EGF低表達(dá)組（63例），累積光密度在400以上的患者納入EGF高表達(dá)組（75例）。

1.2 方法

1.2.1 CMF治療方案 在第1天環(huán)磷酰胺按照600mg／m2劑量靜脈滴注，甲氨喋呤按照40mg／m2劑量靜脈滴注，氟尿嘧啶按照500mg／m2劑量靜脈滴注。然后停止注射，至第8天開始按照相同劑量靜脈滴注相同藥物。每周注射1次，共注射4次，28d為1個(gè)療程。共治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）治療前1d及治療后1個(gè)月檢測患者乳腺癌病灶Her－2、EGF表達(dá)情況。使用活檢搶（美國）外徑2 mm的專用穿刺針在彩超影像引導(dǎo)下對乳腺癌腫瘤組織進(jìn)行穿刺，抽取一定量的組織條。抽取的組織先用多聚甲醛固定后，經(jīng)梯度乙醇脫水以及二甲苯透明處理后經(jīng)52°石蠟包埋后，切片（厚度在4～10μm），然后將切片放置于載玻片上。切片經(jīng)脫蠟后和抗原修復(fù)后，5%牛奶封閉，一抗孵育，二抗孵育后，按照SABC試劑盒要求進(jìn)行操作，檢測標(biāo)本中 Her－2和EGF的表達(dá)情況。Her－2和EGF陽性表達(dá)主要表現(xiàn)為細(xì)胞核內(nèi)呈黃褐色。采用雙盲法，由2名有經(jīng)驗(yàn)的病理診斷醫(yī)師同時(shí)進(jìn)行。應(yīng)用Image Pro Plus 6.0圖像處理與分析系統(tǒng)，計(jì)算視野中累積光密度值。（2）對所有患者建立隨訪方案。自化療療程結(jié)束后，開始跟蹤隨訪，記錄并統(tǒng)計(jì)治療后2年和5年內(nèi)患者生存人數(shù)，并計(jì)算生存率。

1.2.3 療效評價(jià) 按照文獻(xiàn)［5］方法，采用相同的超聲成像條件，同一超聲檢查醫(yī)師下測量原發(fā)病灶測量乳腺癌病灶最大直徑大小。參考文獻(xiàn)［6］中介紹的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效：完全緩解（complete response，CR）指3個(gè)療程內(nèi)所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且血清CEA水平在正常水平；部分緩解（partial response，PR）指3個(gè)療程內(nèi)靶病灶最大徑之和減少大于或等于30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）指3個(gè)療程內(nèi)靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（progressive diseas，PD）指3個(gè)療程內(nèi)靶病灶最大徑之和至少增加大于或等于20%，或出現(xiàn)新病灶。記錄4組CR、PR、SD和PD例數(shù)，并計(jì)算所占比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率比較采用Breslow檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，比較采用Student′s T檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 化療療效 各組療效見表1。

表1 不同病灶Her－2和EGF表達(dá)量的患者化療療效比較

2.2 Her－2、EGF高、低表達(dá)量對患者2、5年生存率的影響各組2年和5年生存率見表2。

表2 不同病灶Her－2和EGF表達(dá)量的患者治療后生存率比較［n（%）］

3 討 論

乳腺癌晚期浸潤癌的治療可采用乳腺切除術(shù)和化療藥物治療，其中針對浸潤擴(kuò)散型乳腺癌的治療最佳方法是采用化療藥物治療，但化療的不良反應(yīng)很大，如胃腸道反應(yīng)、腎功能損傷、神經(jīng)毒性等［7－9］。因此對患者化療療效和預(yù)后的評估成為臨床醫(yī)生需要關(guān)注的新課題。有關(guān)乳腺癌化療療效和預(yù)后的預(yù)測方法的研究有很多，主要集中在對腫瘤相關(guān)性基因（Her－2）、抑癌基因（P53和 P21）、細(xì)胞凋亡基因（bcl－2）等基因的表達(dá)研究上。如有研究發(fā)現(xiàn)Her－2陽性的乳腺癌患者對阿霉素更敏感［10］，另外研究表明大劑量環(huán)磷酰胺、治療Her－2高危險(xiǎn)性早起乳腺癌患者的效果更顯著，表現(xiàn)出生存期無復(fù)發(fā)［11］。因此Her－2表達(dá)用于化療藥物的療效和預(yù)后評價(jià)的關(guān)系存在爭議。P53和P21作為抑癌基因，其基因高表達(dá)會(huì)增加化療藥物治療的療效，例如P53基因過表達(dá)以及P21基因的缺失對FEC方案、紫杉醇化療療效具有促進(jìn)作用［12］，而P53的基因表達(dá)與氨甲喋呤、5－氟脲嘧啶、多西紫杉醇的治療療效無相關(guān)性［13］。作為Bcl－2基因過度表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐受性，研究表明對化療治療敏感的患者中Bcl－2基因陰性比例顯著高于陽性比例［14］，而另一個(gè)研究卻發(fā)現(xiàn)接受順鉑化療前后的患者中大部分病灶組織Bcl－2無顯著變化［15］。

為了尋找更能反映乳腺癌化療療效和預(yù)后的預(yù)測方法，本文探討了與腫瘤發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵抗原Her－2和EGF與CMF化療療效和預(yù)后的關(guān)系，并對治療前后Her－2和EGF表達(dá)進(jìn)行比較，最后還比較了Her－2和EGF表達(dá)與2年和5年生存率之間的關(guān)系。

另外，本文雖然得出病灶Her－2和EGF表達(dá)與晚期乳腺癌CMF方案治療療效和預(yù)后的相關(guān)性，但不能得出病灶Her－2和EGF低表達(dá)的所有類型乳腺癌患者對所有的化療藥物均敏感，也不可說明化療療效和治療后2年和5年生存概率更大。因此需要納入不同類型的乳腺癌病例以及接受不同類型的化療藥物，采用分類的Logistic分析來綜合評價(jià)，才可得出Her－2和EGF在乳腺癌化療療效和預(yù)后中的預(yù)測價(jià)值。

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