奧美沙坦酯治療輕中度原發(fā)性高血壓的療效分析

金驍琦，盛曉東，朱天哲，周建龍，范韜

（揚(yáng)州大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院常熟市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，常熟 215500）

高血壓屬臨床最常見疾病之一，是引發(fā)腦血管疾病及冠心病的主要危險(xiǎn)因素，具有很高的發(fā)病率。近年來，大量研究［1］顯示，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可有效治療高血壓，其中奧美沙坦酯為典型代表。作為一種新型抗高血壓藥，奧美沙坦酯主要通過選擇性抑制血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，從而使全身血管擴(kuò)張，發(fā)揮降血壓的作用。奧美沙坦酯可有效治療各種類型的高血壓，使血壓在24h內(nèi)得到控制，具有起效快、降壓顯著而持久、使用方便及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)［2，3］。本文通過應(yīng)用奧美沙坦酯治療我院收治的120例輕中度原發(fā)性高血壓患者，并與用氯沙坦鉀治療進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年9月～2012年3月我院收治120例體質(zhì)量指數(shù)＜30kg／m2的輕中度原發(fā)性高血壓患者，所有患者均符合2010年高血壓指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，即平均坐位舒張壓（MSDBP）≥95mmHg且＜110mmHg，平均坐位收縮壓（MSSBP）＜180mmHg。患者在安慰劑末期時，平均24h血壓值＞130／83mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患有嚴(yán)重心腦血管疾病的患者；2）高血壓呈急進(jìn)性、繼發(fā)性或惡性的患者；3）肝腎功能明顯異常的患者；4）對AT1受體拮抗劑過敏的患者；5）血糖控制不好的糖尿病患者；6）治療期間，服用其他可能影響血壓藥物的患者；7）妊娠期、哺乳期患者。將上述病例按照數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組60例。其中實(shí)驗(yàn)組男32例，女28例；年齡18～75歲，平均年齡（54.5±8.6）歲；病程（4.2±4.6）年；體質(zhì)量（70.6±10.3）kg；身高（167.5±5.6）cm；MSSBP（156.7±12.5）mmHg；MSDBP（97.3±5.8）mmHg。對照組中男34例，女26例；年齡19～76歲，平均年齡（55.2±8.9）歲；病程（4.5±4.2）年；體質(zhì)量（71.4±9.6）kg；身高 （168.0±7.3）cm；MSSBP（156.4±12.6）mmHg；MSDBP（98.1±5.0）mmHg。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組采用奧美沙坦酯（上海三共制藥有限公司生產(chǎn)）進(jìn)行治療，20mg／片，1次／d；對照組患者采用氯沙坦鉀（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)）進(jìn)行治療，50mg／片，1次／d。兩組患者應(yīng)確保每天早上8：00～10：00口服藥物，且隨訪當(dāng)天不服藥，療程均為10w（安慰劑導(dǎo)入期2w及雙盲治療期8w）。奧美沙坦酯安慰劑與氯沙坦鉀安慰劑（上海三共制藥有限公司生產(chǎn)）均無藥理活性成分，但分別含有奧美沙坦酯與氯沙坦鉀模擬片，且外觀與奧美沙坦酯、氯沙坦鉀一致。

安慰劑導(dǎo)入期：實(shí)驗(yàn)組口服奧美沙坦酯安慰劑，1次／d，1片／次；對照組口服氯沙坦鉀安慰劑，1次／d，1片／次。雙盲治療期：每天口服20mg奧美沙坦酯＋對照組安慰劑1片，或?qū)嶒?yàn)組安慰劑1片＋50mg氯沙坦鉀。治療4w后，若患者M(jìn)SDBP未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)調(diào)整劑量為40mg奧美沙坦酯＋對照組安慰劑2片，或?qū)嶒?yàn)組安慰劑2片＋100mg氯沙坦鉀，療程為4w。在安慰劑末期及療程結(jié)束時（未停藥），分別對兩組患者進(jìn)行24h動態(tài)血壓監(jiān)測［5］。動態(tài)分析治療前符合診室血壓和動態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)，且治療后符合有效降壓標(biāo)準(zhǔn)患者的血壓，并定期觀察動態(tài)血壓的平均讀數(shù)，以服藥后4～6h血壓下降平均值作為峰值，下次服藥前2h血壓下降平均值作為谷值，計(jì)算谷峰（T／P）比值。

1.3 指標(biāo)觀察

在治療前2w，治療時及治療后2、4、6、8w時分別對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間為早上8：00～10：00。待患者休息10 min安靜后，測量患者心率，時間為1min。取坐位姿勢，用臺式水銀柱血壓計(jì)對患者同一側(cè)上肢血壓進(jìn)行3次測量，時間間隔1min，且將其中MSDBP≤4mmHg的2次血壓平均值作為血壓值。治療前后，對患者進(jìn)行心電圖、血尿常規(guī)及血液生化等檢查，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 效果評價(jià)

根據(jù)衛(wèi)生部制定的《新藥臨床研究指導(dǎo)原則草案》中關(guān)于高血壓的療效標(biāo)準(zhǔn)評定臨床療效，其中MSDBP下降至少10mmHg及以上，且降至90mmHg及以下或降低＞20 mmHg，為顯效；MSDBP下降＜10mmHg，但已降至90 mmHg及以下或降低10～19mmHg，為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組降壓程度情況

在治療2、4、6、8w時，兩組 MSDBP及 MSSBP水平均較基線水平明顯下降（P＜0.01）；治療8w時，實(shí)驗(yàn)組MSDBP及MSSBP水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）（見表1）。

表1 兩組降壓程度比較（±s）

表1 兩組降壓程度比較（±s）

與基線比較，＊＊P＜0.01；與對照組相比，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

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2.2 兩組降壓療效比較

治療8w時，實(shí)驗(yàn)組顯效41例，顯效率為68.3%，有效9例，有效率為15.0%；對照組顯效36例，顯效率為60.0%，有效12例，有效率為20.0%。實(shí)驗(yàn)組總有效率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 兩組降壓療效比較［n（%）］

2.3 兩組24h動態(tài)血壓MSDBP與MSSBP比較

實(shí)驗(yàn)組MSDBP和MSSBP個體及總體T／P比值均明顯高于對照組（P＜0.01），說明奧美沙坦酯在24h內(nèi)的持續(xù)降壓作用時間明顯長于氯沙坦鉀（見表3）。

表3 兩組患者24h動態(tài)血壓MSDBP與MSSBP T／P比值比較［n（%）］

2.4 不良反應(yīng)情況

治療期間，實(shí)驗(yàn)組有2例（3.3%）發(fā)生不良反應(yīng)，1例頭暈為導(dǎo)致脫落的藥物不良反應(yīng)；對照組有4例（6.7%）發(fā)生不良反應(yīng)，2例頭痛為導(dǎo)致脫落的藥物不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，兩組均未出現(xiàn)心電圖異常及有臨床意義的肝腎功能、轉(zhuǎn)氨酶、血糖、血脂等水平的變化。

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，我國高血壓發(fā)病率逐年升高。高血壓是引發(fā)心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一，常見并發(fā)癥主要包括腦卒中、心力衰竭、心肌梗死及慢性腎病。國內(nèi)外大量研究［6］顯示，降低高血壓患者血壓水平可明顯減少腦卒中及心臟病的發(fā)生，提高生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

奧美沙坦酯是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第7個用于治療高血壓的強(qiáng)效和特異性血管緊張素II型受體拮抗劑，是一種取代型咪唑類藥物［5］。作為一種前體藥物，口服后其能在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)奧美沙坦，進(jìn)而發(fā)揮降壓的療效，且藥物耐受性極好，患者可長期服用。奧美沙坦酯主要是通過選擇性作用于AT1受體，阻斷與血管緊張素II的結(jié)合，松弛血管平滑肌，從而使血壓降低，在幾乎未影響其他受體系統(tǒng)的情況下只選擇性阻滯AT1受體，且對AT1受體的親和力大大強(qiáng)于AT2受體［7］。研究證實(shí)，奧美沙坦酯每次給藥可維持降壓24h，降壓T／P比值較高，每天僅給藥1次即可，此外由于其不與細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的誘導(dǎo)劑或阻斷劑發(fā)生相互作用，因此可與心血管系統(tǒng)的常用藥物合并使用。可見，對于合并其他心血管疾病須同時服用多種藥物的患者，應(yīng)用奧美沙坦酯可更加穩(wěn)定地發(fā)揮降壓作用。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）是單純高血壓患者及伴有其他并發(fā)癥的高血壓患者一線降壓藥。關(guān)于比較多種ARB類藥物治療8w后的降壓療效，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)［8］表明，治療2w時，奧美沙坦酯降壓幅度最大，MSSBP／MSDBP下降幅度與氯沙坦鉀、纈沙坦和厄貝沙坦比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在治療8w時，奧美沙坦酯降壓幅度仍然顯著大于氯沙坦鉀、纈沙坦和厄貝沙坦，可見奧美沙坦酯的降壓效果明顯優(yōu)于氯沙坦鉀、纈沙坦和厄貝沙坦［8］。

目前，國內(nèi)外尚未有統(tǒng)一計(jì)算24h的動態(tài)血壓監(jiān)測MSDBP和MSSBP T／P比值的公式。本研究通過個體法及總體法分別計(jì)算了MSDBP和MSSBP T／P比值，但由于T／P比值離散程度較大，呈偏態(tài)分布，導(dǎo)致總體法計(jì)算方式可能優(yōu)于個體法［9］。FDA建議對于長期抗高血壓藥物的評價(jià)，應(yīng)使用T／P比值＞0.50來計(jì)算。本研究結(jié)果中，實(shí)驗(yàn)組MSDBP和MSSBP個體及總體T／P比值均高于對照組，表明奧美沙坦酯在24h內(nèi)的持續(xù)降壓作用時間明顯長于氯沙坦鉀。在治療2、4、6、8w時，兩組 MSDBP及 MSSBP水平均較基線水平明顯下降，而在治療8w時，實(shí)驗(yàn)組MSDBP及MSSBP水平明顯低于對照組，表明奧美沙坦酯的降壓幅度明顯大于氯沙坦鉀。此外，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者可耐受，雖兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，但實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組。

由此可見，奧美沙坦酯作為一種新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，每天口服20～40mg便能有效降低血壓，其降壓效果明顯優(yōu)于50～100mg的氯沙坦鉀，且起效快、作用強(qiáng)，在24h內(nèi)的持續(xù)降壓作用時間更長。

［1］Malacco E，Omboni S，Mallion JM，et al.Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly patients with mild to moderatehypertension grouped according to renal function status：a retrospective analysis［J］.High Blood Press Cardiovasc Prev，2012，19（4）：213－222.

［2］Miura S，Kiya Y，Kanazawa T，et al.Differential bonding interactions of inverse agonists of angiotensin II type 1receptor in stabilizing the inactive state［J］.Mol Endocrinol，2008，22（1）：139－146.

［3］Rosenbaum D，Girerd X.Olmesartan medoxomil combined with hydrochlorothiazide improves 24－h(huán)our blood pressure control in moderate－to－severe hypertension［J］.Curr Med Res Opin，2012，28（2）：179－186.

［4］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010［J］.中華心血管病雜志，2011，39（7）：579－616.

［5］Warner GT，Jarvis B.Olmesartan medoxomil［J］.Drugs，2002，62（9）：1345－1353.

［6］Kreutz R.Olmesartan／amlodipine：a review of its use in the management of hypertension［J］.Vasc Health Risk Manag，2011，7：183－192.

［7］諸駿仁，蔡延繩，范維虎.奧美沙坦酯與氯沙坦鉀治療中國輕，中度原發(fā)性高血壓患者8周的療效與安全性比較［J］.中華心血管病雜志，2006，34（10）：877－881.

［8］Oparil S，Williams D，ChrysantSG，et al.Comparative efficacy of olmesartan，losartan，valsartan，and irbesartan in the control of essential hypertension［J］.J Clin Hypertens，2001，3（5）：283－291，318.

［9］林伯賢，郭冀珍，張博恒，等.用動態(tài)血壓監(jiān)測探討計(jì)算T／P比值的方法學(xué)研究 ［J］.中華心血管 病雜志，2004，32（4）：313－316.