高分子抗菌劑的研究現狀

左華江，溫婉華，吳丁財，符若文

（1 廣西工學院生物與化學工程系，廣西 柳州 545006；2 中山大學化學與化學工程學院聚合物復合材料及功能材料教育部重點實驗室，廣東 廣州 510275）

致病性微生物嚴重威脅著人類的生命財產安全。據統計，全球每年約有1700 萬人死于細菌感 染[1]。近年來，O-157：H7 致病性大腸桿菌、SARS病毒以及H5N1 病毒的流行，也都曾引起世界性的恐慌。人們在應對這一嚴峻挑戰中發現，研制抗菌制品能有效抵御致病性微生物的侵襲，保障人類健康。與傳統的物理、化學滅菌法相比，抗菌制品具有衛生自潔作用，能直接殺死表面的病原性微生物，有效避免交叉感染、抵御傳染性疾病；抗菌效果更為長效、廣譜、經濟、方便；一般不會影響制品以外的空間及微生物環境，安全性能較好。抗菌材料現已成為材料科學中最具活力的領域之一[2-3]。

1 高分子抗菌劑的作用特點

抗菌材料的核心是抗菌劑的研發。經過多年的研究應用，抗菌劑業已形成無機抗菌劑、有機抗菌劑、天然抗菌劑和合成高分子抗菌劑4 大體系。它們的作用方式頗為不同，其中，無機（光催化型的除外）和有機抗菌劑屬于釋放型抗菌劑，它們被負載在合適的載體中，并被不斷釋放到周圍環境、進入細菌體內以發揮抗菌作用。這會導致活性組分的含量不斷下降，抗菌性能也將隨之不斷降低，直至消失，因此需嚴格控制釋放速率，在滿足抗菌需求的同時盡量延長有效期；同時難以避免殘余毒性的問題，可能威及人類健康和環境安全[4-8]。由于這些問題的存在，人們不得不尋找更為安全有效的替代品。

開發合成高分子抗菌劑，是人們試圖結合天然高分子抗菌劑和有機抗菌劑優點的嘗試。人們在深入研究后發現，合成高分子抗菌劑能通過與細菌的直接接觸而殺死細菌，并不需要釋放活性物質。因此，制品的抗菌性能持久而穩定，殘余毒性大大降低，安全性提高。另一個突出的優點是，它們的活性官能團密度遠高于有機小分子，這可能使其抗菌性能更為優異。正因如此，高分子抗菌劑的研究在近年來獲得極大關注，發展十分迅速[4，8-10]。但需指出的是，由于高分子的尺寸遠遠大于有機小分子，穿越細胞壁和細胞膜的阻力也將大幅增加，這可能使其難與細菌細胞內部的作用靶位接觸。這是部分高分子抗菌劑的活性不如有機小分子的原因[11]。因此，有必要分析歸納不同高分子抗菌劑的特點，從而為后續研究提供參考。

2 高分子抗菌劑的主要類型及其特點

合成高分子抗菌劑的開發至今僅三十余年，研究歷史較短。但由于優點突出，它們在近年來獲得極大關注，發展十分迅速。目前，已有數量眾多的高分子抗菌劑被應用于人類生活的各個方面。根據活性官能團的不同，它們主要可分為聚季銨鹽、聚鹵胺、聚胍、聚季鹽、殼聚糖及其衍生物等多種類別。另外，還有許多高分子抗菌劑是由現有小分子抗菌劑，如萬古霉素[12]、丁香酚[13]、諾氟星沙[14]等，經結構改性成可聚合的單體，再經聚合反應而得。它們的抗菌性能各有特點。

2.1 季銨鹽類聚合物

在高分子抗菌劑中，季銨鹽聚合物的應用研究極為廣泛[15]。它們的特點是結構中心為正一價的季銨氮離子（N+），周圍有4 個取代基（R1～R4）及抗衡陰離子（如Cl-、Br-、I-等）（圖1）[16]。

季銨鹽聚合物的制備一般選擇“先聚合后季銨化”的路線，如Roy 等先合成甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯（DMAEMA）的均聚物PDMAEMA，再采用溴代烷使其季銨化，得到季銨化聚合物[16]。但也有研究采用“先季銨化后聚合”的路線，如鹿桂乾等[17]先采用鹵代烷使DMAEMA 季銨化，得到季銨鹽單體，再通過自由基聚合制備季銨鹽聚合物。相對而言，后者的季銨化程度更高。

圖1 季銨鹽化合物的一般結構[16]

季銨鹽類聚合物具有抗菌活性高、性能穩定持久、殘余毒性及對人體組織的刺激性低等優點，因而備受關注[16，18]。以Calabretta 等[19]開發的聚酰胺- 胺的衍生物為例，它對細菌的半致死量約為LL-37（抗菌肽，屬高效抗菌劑）的1/2，毒性卻僅約為LL-37 的1/10。Sun 等[20]合成的季銨鹽聚合物對S.aureus 和 C.albicans 的MBC 值分別低至20 μg/mL 和50 μg/mL，可與LL-37 等多種市售抗菌劑媲美。

人們普遍認可季銨鹽聚合物的抗菌性能依賴于N+的正電性，但對N+的具體作用模式尚未有定論。有研究認為，它們是通過N+與細菌細胞膜（呈電負性）間的靜電引力吸附到細菌表面，隨后借助于取代烷基的疏水作用，穿透并刺穿細菌細胞膜，進而引起細胞內物質外泄，殺死細菌[17，21-22]。這也是目前最為廣泛接受的理論。但也有研究認為，季銨鹽聚合物是依靠N+與細胞膜中的Ca2+、Mg2+離子交換，破壞細菌的電荷平衡和結構的完整性，從而發揮抗菌活性[8，23]。

人們對季銨鹽聚合物的構效關系進行了大量研究，發現季銨鹽聚合物在一定的相對分子質量范圍內表現出良好的抗菌活性。相對分子質量偏小時，活性官能團密度低，不足以表現出良好的抗菌活性；相對分子質量偏大時，分子尺寸大，穿透細菌細胞膜的阻力也大，不利于發揮抗菌活性[21，24]。同時，取代烷基鏈的長度也會明顯影響抗菌性能。一般認為，N+的4 條取代烷基鏈中至少其中一條的碳原子數要達到8～18，以增強與細菌親脂性磷脂雙分子層的相容性，從而更好地破壞細胞膜、殺死細菌[16]。另外，抗衡陰離子和活性官能團與主鏈的間隔長度等也會影響抗菌性能[22，25-26]。

磷和氮同屬第V 族元素，抗菌行為也有很多相似之處。有研究認為，季鹽類聚合物的抗菌活性來源于P+的正電荷性質。P+與季銨氮N+相同，均采用sp3雜環軌道與4 個烷基碳連接，形成穩定的四面體結構。不同的是，磷屬第三周期元素，離子半徑大于第二周期元素氮，所以，季鹽的極化作用和正電性更強，抗菌活性也更高[27-29]。例如，Kenawy等[30]合成了結構類似的季鹽聚合物(a)、小分子季鹽(b)及季銨鹽聚合物(c)，化學結構見圖2。發現季鹽聚合物(a)的抗菌活性竟比季銨鹽聚合物(c)高兩個數量級；同時，季鹽聚合物(a)由于活性官能團密度遠遠高于小分子化合物(b)，抗菌活性也明顯更高。不過，盡管季鹽聚合物在抗菌活性上具有很大優勢，但其成本過高，難以規模化應用。

2.3 鹵胺類聚合物

高分子抗菌劑中，鹵胺類聚合物相對較新[31-32]，結構特點是重復單元中含有一個或多個鹵胺鍵[31]。理論上而言，酰胺N 上的氫都可被鹵素取代、形成鹵胺鍵。Badrossamay 等[33]就在聚乙烯（PE）的表面接枝丙烯酰胺，經鹵化后材料獲得抗菌活性。但相對而言，研究更多的是雜環狀乙內酰胺。

圖2 季鏻鹽聚合物、季鹽小分子和季銨鹽聚合物的化學結構[30]

圖3 ADMH 單體的合成[37]

圖3 是常見的制備雜環狀乙內酰胺單體的路 線，Jang 等[34]就據此合成了ADMH 單體[圖3(b)]。他們在二氧化硅微球表面引發了ADMH 與甲基丙烯酸甲酯（MMA）共聚，并隨后對其進行鹵化處理。最終所得微球對革蘭陽性菌（G+菌）和革蘭陰性菌（G-菌）均有良好的抗菌性能，特別是G+菌。

鹵胺類聚合物的抗菌活性較高，它們既能釋放強氧化性的鹵素陽離子到微生物體內，破壞細胞酶的活性和代謝過程[35]，也能通過與細菌的直接接觸而發揮抗菌活性[36]。有研究認為，微生物不可能對鹵胺聚合物形成耐藥性，且它們的抗菌活性可再生。當抗菌性能不能滿足需求時，簡單的鹵化處理就能使鹵素存量提高，抗菌性能恢復[37]。但要注意，鹵化步驟對抗菌活性影響很大。

研究也發現，一般而言，聚合物的親水性越好，Tg越低，酰胺化合物越易形成穩定的鹵胺結構，且在水中浸泡2月后FT-IR 譜圖無明顯變化[37]；同時，親水性越好，越容易釋放鹵素和與細菌接觸，抗菌活性也更高，但它們的抗菌時效將會相對縮短[37]。

需要注意的是，鹵胺聚合物在抗菌過程中會釋放鹵素。現有研究已證明，鹵素能與水中有機物反應生成致癌致突變的副產物，從而影響到人體健康和環境安全。因此，需要全面評估鹵胺聚合物的安全性能，并注意應用領域的選擇。

2.4 胍類聚合物

胍類高分子抗菌劑包括聚胍鹽（PGs）和聚雙胍鹽（PBGs）[38]。一般是通過縮聚法制得，對相對分子質量和形狀的控制較差。例如，Wei 等[39]通過 己二胺與鹽酸胍的縮聚合成鹽酸聚六亞甲基胍（PHMG），具有3 種線性和4 種環狀或支化結構。但Bromberg 等[40]開發的新路線見圖4，即通過乙烯基甲酰胺的聚合、NaOH 催化水解及胍化反應，能制備結構較為規整的、新型線性聚胍鹽PVG，化學結構見圖4。所得PVG 能有效殺死多種G+菌及G-菌，活性比PVAm（化學結構見圖3）高10～40 倍，與商用聚胍類抗菌劑Akacid plus 相當。這可能有利于胍類抗菌劑的大規模應用。

圖4 PVG 的合成[40]

胍類高分子屬于強陽離子化合物，它們能迅速吸附到帶負電的細菌細胞膜上，并與細胞膜內的Ca2+和Mg2+等發生離子交換，破壞細胞膜的電荷平衡；也能破壞磷脂的生物活性和細胞膜的結構，最終殺死細菌[39]。它們的抗菌性能決定于重復單元的結構、相對分子質量、聚合物的結構等因素。研究發現，當PHMG 的相對分子質量為640～956 Da 時，抗菌性能良好；環狀或支化聚合物的電荷密度比線性聚合物高，抗菌性能更好[39]； 二元胺的鏈長度增加，會增大胍基間的距離，導致抗菌性能下降；碳酸胍會與二元胺反應生成脲，不適合制備胍類抗菌聚合物，但鹽酸胍適合[9]。

2.5 殼聚糖類聚合物

殼聚糖是天然高分子抗菌劑的代表，具有安全無毒、抗菌活性高的優點。但它的溶解性差、不溶于水和絕大部分的有機溶劑、黏度大、抗菌活性易受pH 值影響、不適宜用于酸堿性較強的環境中，導致應用大大受限[41]。

為了克服上述缺點，人們設計合成了大量殼聚糖衍生物。其中，研究最多的水溶性殼聚糖衍生物可通過以下3 種途徑獲得：①控制甲殼素的脫乙酰化或殼聚糖的乙酰化反應條件[41]；②利用殼聚糖上的氨基或羥基引入親水基團、改善水溶性，例如，殼聚糖經羧甲基化、酰化、羥乙基化[42]或磺化[43]反應，都能得到水溶性殼聚糖（圖5）；③降解大相對分子質量的殼聚糖[41]。有些基團不僅能改善殼聚糖的水溶性，還能與它協同抗菌，例如，殼聚糖的季銨化衍生物[44-45]。

人們對殼聚糖及其衍生物的抗菌機理進行了大量研究，并提出了多種理論：①通過靜電引力吸附在細菌細胞膜上，形成一層多孔膜，破壞細胞膜的滲透性，使其無法正常吸收營養物質和泵出有害物質[46]以及破壞細胞膜的完整性，引起細胞內物質外滲[47]；②相對分子質量小于5000 Da 的殼聚糖能擴散到微生物體內，與DNA 及其它電負性的物質作用會抑制mRNA 的合成，破壞其正常的生理活 動[48]；③殼聚糖的氮含量高，螯合能力強，能選擇性地與一些痕量金屬結合，抑制細菌毒素的產生和細菌的繁殖[41，45]。實際的抗菌過程可能是其中一種或多種機理的組合，而它們的抗菌活性與脫乙酰化程度、相對分子質量、pH 值、金屬離子、離子強度等多個因素有關[49]。

2.6 萬古霉素類聚合物

人們試圖以現有的小分子抗菌劑為模板，合成更多安全有效的高分子抗菌劑。但聚合物的分子尺寸大，難以進入細菌體內與酶、DNA、RNA 等作用靶位結合，因而很難保持原有活性[14]。但萬古霉素（結構式見圖6）是個例外，它的改性研究獲得了成功。

例如，Arimoto 等[50]通過V3 位置（標于圖6中）氨基的反應，引入冰片烯單元，隨后使冰片烯開環易位聚合，從而獲得了抗菌活性明顯增強的萬古霉素聚合物，它甚至能有效殺滅耐萬古霉素菌（VRE）。這可能是因為聚合提高了萬古霉素的活性官能團密度，與VRE 細胞壁結合的能力增強。而Lawson 等[51]通過V3 和X1 處氨基的反應，引入可聚合的丙烯酸官能團，得到4 種萬古霉素衍生物，隨后通過輻照法，使其接枝聚合在基材表面，如圖7 所示。雖然均聚物活性不及萬古霉素，但仍能使表面細菌濃度降低7～8 個數量級，效果良好。而均聚物的抗菌性能與其結構有關，如在X1 處進行結構改性時產物的抗菌性能更好；PEG 的相對分子質量由3400 Da 增加到5000 Da，抗菌性能下降。

圖5 水溶性殼聚糖的代表[42-43]

圖6 萬古霉素的結構式

圖7 4 種可聚合的萬古霉素衍生物的結構

萬古霉素聚合物的成功開發對研究者是個很大的鼓舞，類似嘗試卻常以抗菌性能顯著下降而告終。例如，把丁香酚轉化為聚合物后，擴散殺菌能力顯著下降[13]；而諾氟星沙聚合物需在較高濃度下才能有效殺死細菌[14]。改性效果的差異可能與作用機理有關。有研究指出，萬古霉素的分子結構類似杯形，它能夠以5 個氫鍵（由5 個羥基及氨基形成）、專一地與細胞壁前質末端的D-Ala-D-Ala 結合，使細胞壁前質不能加到正在成長的勝醣上，后續的轉糖酶與肽基轉移酶也無法繼續作用，導致新生細胞壁結構松散，不能承受菌體內強大的滲透壓，因此破裂死亡[50-52]。由此可知，萬古霉素的作用靶位在細菌表面。而諾氟星沙主要是通過抑制DNA 的 合成而抗菌，丁香酚也需與菌體內的酶接觸而抗 菌[53]，它們的作用靶位都在細菌細胞內部。這可能意味著在篩選開發抗菌聚合物時，應選擇能與細菌表面作用的有機抗菌劑。

3 結 語

由于抗菌方式不同，與無機或有機抗菌劑相比，高分子抗菌劑在安全性上具有突出優勢，因此，有望在對安全性要求更高的抗菌領域獲得應用。例如，在水處理中常用鹵素抗菌消毒，而鹵素已被指出易與有機物反應、生成易致癌致畸的毒害物質。若開發表面覆蓋不溶性高分子抗菌劑的過濾網或過濾膜，能夠有效吸附并殺死細菌，并避免活性物質釋放而導致的殘余毒性問題[9，54-55]。特別是季銨鹽及其它一些高分子抗菌劑，它們在抗菌過程中不會發生結構上的改變，使用一段時間后洗滌除去表面吸附的細菌殘骸，就能使抗菌性能恢復，因此可以循環利用，在成本上具有良好優勢[55]。同時，高分子抗菌劑也可在植入性醫療材料中得到應用。植入性醫療材料如導尿管[56-57]、牙科填充樹脂[58]、鈦合金等骨科材料[59]等，在現代醫療中應用越來越廣泛，但它們易受細菌侵襲，一旦感染很難有效治療。若在這些材料表面接入適量的高分子抗菌劑，可以持久有效地抗菌，降低細菌感染的概率，且產生耐藥性的可能性也遠低于抗生素。目前，高分子抗菌劑的研發雖已取得一定進展，但距廣泛應用仍有較大差距，因此研究空間巨大。隨著研究的深入，高分子抗菌劑必將為保障人類的生命財產安全做出更多貢獻。

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