大劑量重組人促紅細胞生成素對早產兒早期神經行為發育及貧血的影響

韓靜，周翔，羅小燕

(深圳市龍崗區婦幼保健院新生兒科，廣東深圳518172)

大劑量重組人促紅細胞生成素對早產兒早期神經行為發育及貧血的影響

韓靜，周翔，羅小燕

(深圳市龍崗區婦幼保健院新生兒科，廣東深圳518172)

目的探討大劑量重組人促紅細胞生成素(EPO)對早產兒早期神經行為發育及貧血的影響。方法將2009年5月至2012年5月入住我院的60例早產兒隨機分為對照組與觀察組各30例，兩組患兒均給予常規的治療。同時于出生后1 d、2 d、3 d分別經靜脈給予EPO 1 000 U/kg(實驗組)和250 U/kg(對照組)。比較兩組血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Hct)、網織紅細胞計數(Ret)以及血清鐵蛋白(SF)的動態變化，糾正胎齡40周時的新生兒神經行為測定(NBNA)評分，1、3個月時進行腦干誘發電位(ABR)檢查，并比較兩組患兒異常發生率。結果(1)觀察組Hb、Hct、Ret以及SF動態變化結果均明顯優于對照組，且二者差異有顯著統計學意義(P＜0.01)；(2)在糾正胎齡滿40周時，對照組NBNA得分為(35.09±2.18)分，觀察組NBNA得分為(38.52±1.69)分，兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)；1、3個月時ABR大劑量EPO組異常發生率明顯低于普通劑量組，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論大劑量重組人促紅細胞生成素對早產兒早期神經行為發育具有重要的促進作用，且比常規劑量重組人促紅細胞生成素更能夠有效地預防早產兒貧血。

重組人促紅細胞生成素；早產兒；早期神經行為發育；貧血

系統性應用重組人類基因促紅細胞生成素(Recombinant human erythropoietin，rhuEPO)能夠有效地預防早產兒貧血癥狀，且臨床上未出現明顯的副作用。近年臨床研究發現，促紅細胞生成素(EPO)及其受體(EPOR)在腦組織中有低水平的表達能力，具有調節胚胎發育以及營養保護神經等方面的作用，營養rhuEPO能夠顯著地減輕多種動物模型的腦部損失。但是rhuEPO是否會影響到早產兒的神經系統發育，尚未探明[1]。本研究在此臨床研究背景的基礎上，著重探討了大劑量EPO對早產兒早期神經行為發育及貧血的影響，并與常規劑量進行對照分析，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2009年5月至2011年11月入住我院的60例早產兒的臨床資料，均為出生1 d的嬰兒，其中男性36例，女性24例；胎齡(26～32)周，平均(29.13±5.52)周；體重1 620～1 982 g，平均(1 795±55)g。本組患兒均無凝血功能障礙、紅細胞增多癥、溶血、先天性發育異常以及嚴重的感染等癥狀。將60例患兒隨機分為對照組與觀察組各30例，兩組患兒在性別比、年齡、體重、出生時血紅蛋白含量(Hb)、網織紅細胞計數(Ret)以及出生后5 min Apgar評分等方面差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患兒均給予常規的治療，同時在生后1 d、2 d、3 d分別經靜脈給Epo 1 000 U/kg (實驗組)和250 U/kg(對照組)(采用深圳賽保兒生物藥業有限公司，rhu-EPO賽博爾3 000 IU/10支/盒)。

1.3 觀察指標分別于治療過程中及治療后每周取靜脈血0.5 ml，對血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Hct)、血清鐵蛋白(SF)、網織紅細胞(Ret)進行觀察，期間嚴格控制采血量，并登記其采血總量。

1.4 評價方法比較兩組早產兒在糾正胎齡40周時的新生兒神經行為(NBNA)評分得分，及在1、3個月時腦干誘發電位(ABR)異常發生率。NBNA的評估由專業醫務人員操作。內容包括行為能力(6項，共12分)、被動肌張力(4項，共8分)、主動肌張力(4項，共8分)、原始反射(3項，共6分)、一般估價(3項，共6分)。每項評分為3個分度，即0分、1分和2分，滿分為40分。

1.5 統計學方法本研究中的數據均由SPSS10.0軟件進行統計及分析，計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，組間差異以P＜0.05表示具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒血清Hct動態變化比較對照組與觀察組患兒在出生后第1周、第2周以及第3周，差異均存在統計學意義。自第2周開始，隨著周齡的逐漸增大，對照組與觀察組患兒Hct呈現逐漸下降的趨勢，且觀察組下降幅度小于對照組，見表1。

表1 兩組患兒Hct動態變化比較

表1 兩組患兒Hct動態變化比較

組別例數治療前治療后對照組觀察組t值P值30 30 0.55±0.05 0.56±0.02 0.626＞0.05 1周0.42±0.03 0.45±0.07 4.020＜0.01 2周0.37±0.03 0.42±0.04 5.669＜0.01 3周0.35±0.03 0.39±0.04 5.011＜0.01 4周0.30±0.05 0.33±0.03 8.712＜0.01

2.2 兩組患兒血清Hb治療前后比較觀察組與對照組治療前后Hb比較差異有統計學意義，觀察組治療后Hb均明顯高于對照組(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組患兒Hb動態變化比較

表2 兩組患兒Hb動態變化比較

組別例數治療前治療后對照組觀察組t值P值30 30 175.32±15.61 174.43±16.01 0.525＞0.05 1周143.33±18.02 152.25±19.38 5.001＜0.01 2周124.45±16.62 141.38±18.00 4.099＜0.01 3周115.52±10.03 136.39±12.33 5.762＜0.01 4周107.77±7.26 122.33±10.03 9.003＜0.01

2.3 兩組患兒血清Ret治療前后比較對照組患兒自出生后，血清Ret呈現逐漸下降的趨勢，觀察組則逐漸上升，隨著周齡的增加，于第3周時出現下降趨勢，觀察組要明顯高于對照組，且兩組差異有顯著的統計學意義(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組患兒Ret動態變化比較

表3 兩組患兒Ret動態變化比較

組別例數治療前治療后對照組觀察組t值P值30 30 3.18±1.11 3.38±1.25 0.232＞0.05 1周3.03±0.36 3.66±1.22 3.556＜0.01 2周2.65±0.33 4.31±1.56 4.378＜0.01 3周2.44±0.32 4.66±1.67 5.627＜0.01 4周2.01±0.22 4.02±1.08 8.227＜0.01

2.4 兩組患兒血清治療前后SF情況比較觀察組治療前后SF比較差異有統計學意義，對照組治療前后比較差異無統計學意義(P＞0.05)，觀察組治療后各周SF值均顯著高于對照組(P＜0.01)，見表4。

2.5 兩組早產兒NBNA評分比較在糾正胎齡滿40周時，對照組NBNA得分為(35.09±2.18)分，觀察組NBNA得分為(38.52±1.69)分，二組比較差異具有統計學意義(P＜0.01)。

2.6 兩組患兒在1、3月時腦干誘發電位(ABR)異常發生率比較1個月和3個月時大劑量組早產兒ABR異常發生率均低于普通劑量組，其差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表4 兩組患兒SF動態變化比較

表4 兩組患兒SF動態變化比較

組別例數治療前治療后30 30對照組觀察組t值P值18.81±8.92 19.32±9.03 0.334＞0.05 1周20.87±9.36 23.66±10.22 3.767＜0.01 2周22.65±10.33 25.34±11.53 4.556＜0.01 3周22.77±10.32 27.68±11.67 5.022＜0.01 4周24.01±11.22 29.11±12.08 7.818＜0.01

表5 兩組患兒1、3個月時腦干誘發電位(ABR)異常發生率比較[例(%)]

3 討論

隨著NICU的廣泛應用及早產兒急救技術的成熟，早產兒尤其是極不成熟早產兒和超低出生體兒的存活率明顯提高，但其并發癥及后遺癥的發生率也逐年增加，尤其是早產兒腦損傷、早產兒貧血等嚴重影響患兒的生長發育，甚至導致神經運動發育遲緩、認知障礙等嚴重后果[2]。選擇有效的臨床治療方式是我院研究的一個十分突出的熱點。

促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)是一種作用于骨髓造血細胞，刺激前體紅細胞增殖、分化的糖蛋白激素，能增加紅細胞容量，提高機體攜氧量，臨床主要應用于治療腎性貧血及防治新生兒貧血。近年來有研究證實[3]，EPOR存在于大腦內皮細胞上，外源性EPO與之結合后以胞飲方式進入血腦屏障，在腦缺血時，主要通過抗神經元凋亡、阻斷興奮性氨基酸毒性、阻止一氧化氮生成、抗氧化反應以及神經營養等方式減輕神經細胞炎癥反應，促進少突膠質細胞生長[4-5]，對神經細胞具有保護修復作用。同時也有研究表明，EPO及EPOR在大腦神經系統中的濃度與其胎齡成正比[6]，而早產兒體內EPO存在有生理性不足特點：(1)早產兒出生之后，其血紅蛋白合成會出現大幅度減少，無法充分地刺激促紅細胞生成素的生成；(2)早產兒血液循環中促紅細胞生成素清除率大幅增加；(3)早產兒肝臟合成促紅細胞生成素所占的比例比較大，肝臟對于缺氧敏感性要明顯低于生長，產生的促紅細胞生成素會比較少。網織紅細胞是反映骨髓造血功能變化的情況；血紅蛋白是一種含鐵的復合變構蛋白，主要由血紅素以及珠蛋白二者結合而成，其功能就是運輸氧與二氧化碳，維持血液酸堿平衡；紅細胞壓積有助于了解紅細胞的增多與減少，當各種原因所致的紅細胞絕對值增高時，紅細胞壓積也會有相應的增加。鐵是血紅蛋白的重要核心部分，機體細胞的功能酶均含有鐵，如果鐵缺乏可能影響多種重要酶的功能，影響早產兒的神經、心、消化及肺的正常生理功能。

本研究主要采用臨床對照的方法對常規劑量與大劑量EPO治療的早產兒，進行Hb、Hct、Ret以及SF四個指標的比較，然后對比兩組患兒NBNA評分及腦干誘發電位(ABR)異常發生率。結果顯示：觀察組Hb、Hct、Ret以及SF動態變化結果均要明顯優于對照組，且兩者差異存在顯著的統計學意義(P＜0.01)；在糾正胎齡滿40周時，對照組NBNA得分為(35.09± 2.18)分，觀察組NBNA得分為(38.52±1.69)分，兩組比較差異具有顯著的統計學意義(P＜0.05)。ABR檢查異常發生率在生后1、3個月時明顯低于普通劑量組，差異有統計學意義(P＜0.05)。因此推斷大劑量EPO對早產兒早期神經行為發育具有重要的促進作用，且能夠有效地預防早產兒貧血。

[1]李宇陽,孫晶,劉正娟.促紅細胞生成素在胎兒期及新生兒期的非造血作用[J].中國婦幼保健,2006,21(11):1586-1588.

[2]早產兒腦損傷協作組.中國早產兒腦室內出血發生率的多中心調查3768例報告[J].中華兒科雜志,2009,47(1):5-11

[3]Brines ML,Ghezzi P,Keenan S,et al.Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury[J]. Proc NatlAcad Sci USA,2000,97:10526-10531.

[4]楊彥鈴.促紅細胞生成素對缺血性腦損傷的保護作用[J].中國急救醫學,2010,30(7):641-643.

[5]Vitellaro Zuccarello L,Mazzetti S,Madaschi L,et al.Erythropoietin-mediated preservation of the white matter in rat spinal cord injury[J].Neuroscience,2007,144(3):865-877.

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Impact of large dose of recombinant human erythropoietin on early neurobehavioral development and anemia of premature children.

HAN Jing,ZHOU Xiang,LUO Xiao-yan.Department of Neonatology,Shenzhen Longgang Maternal and Children Care Service Centre,Shenzhen 518172,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of high-dose recombinant human erythropoietin hormone on early neurobehavioral development and anemia of premature children.MethodsSixty premature children in our hospital from May 2009 to May 2011 were randomly divided into the control group and the observation group,each was 30 cases.The control group was given conventional dose(250 U/kg)EPO,and the observation group was given high-dose(1000 U/kg)EPO.Then the dynamical changes of Hb,Hct,Ret and SF,and the NBNA scores were compared between the two groups.P＜0.05 indicated that there was a statistically significant difference between the two groups.The paragenesis rate of brainstem evoked potential(ABR)at 1 and 3 months after birth.Results(1)Hb,Hct, Ret and SF value in the observation group was significantly better than those in the control group(P＜0.01).(2)The NBNA score was(35.09±2.18)in the control group and(38.52±1.69)in the observation group,with statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).At 1,3 months after birth,the paragenesis rate of brainstem evoked potential(ABR)in the high-dose EPO treatment group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05). ConclusionThe high-dose recombinant human erythropoietin EPO has an important role in promoting early neurobehavioral development of premature children,which is also effective in preventing anemia of premature child.

Recombinant human erythropoietin;Premature children;Early neurobehavioral development; Anemia

R722

A

1003—6350（2013）09—1301—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0549

2013-01-04)

2009年度廣東省深圳市龍崗區科技計劃醫療衛生項目(編號：YL-2009017)

韓靜。E-mail：szlgfyhj_1978@sina.com