白蛋白、C 反應蛋白、乳酸脫氫酶對多發性骨髓瘤臨床分期和預后的指導意義

羅泉芳 朱世為 廖東

多發性骨髓瘤(MM)是B 淋巴細胞異常增殖的惡性腫瘤性疾病，據統計它占所有腫瘤的1%，血液腫瘤的10%。主要集中在老年人，發病年齡50 ～70 歲，中位年齡55 歲，男女比例為3 ∶1，隨著人口的老齡化，發病率正逐年增加。目前MM 尚屬一種不可治愈的疾病，治療目的仍是減輕癥狀、改善生存質量及延長生命。MM 患者所處腫瘤分期階段不同，預后也不一樣，治療措施也有差別，因而MM 的分期對病情的監測、預后的判斷以及治療方案的選擇至關重要。本文通過回顧性分析MM 患者初診時的血清白蛋白(Alb)、C 反應蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)水平和骨髓漿細胞百分數(BMPC)，并根據Durie-Saimon(DS)分期標準對其進行分期，探討這些生化指標在MM 臨床分期及預后的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005 年1 月至2012 年8 月收治入院初次診斷為MM 的56 例患者的臨床資料，所有病例的診斷均符合MM 的診斷標準［1］，其中男40 例，年齡49 ～73 歲，平均(56.0 ±5.1)歲;女16 例，年齡50 ～79 歲，平均(57.6 ±6.2)歲，男女比例為2.5 ∶1。MM 分型:IgG 型29 例(51.78%)，IgA 型13 例(23.21%)，IgM 型2 例(3.57%)，輕鏈型10 例(17.85%)，不分泌型1 例(1.78%)。按照DS 分期標準:Ⅰ期7 例，Ⅱ期19 例，Ⅲ期30 例。

1.2 儀器和方法 按照DS 分期標準將MM 患者分為DSⅠ～Ⅲ期，比較各分期間Alb、CRP、LDH、β2-MG及BMPC 的差異，并分析各指標與DS 分期的相關性及某些指標間的相關性。β2-MG 和CRP 測定方法均為免疫比濁法，β2-MG 試劑由北京利德曼生化技術有限公司提供，CRP 試劑由上海復星長征醫學科學有限公司提供。Alb 與LDH 測定方法分別為溴甲酚綠法、速率法，兩者均使用Roche 試劑。檢測β2-MG、CRP、Alb 及LDH 的儀器型號均為德國Roche MODULAR P800 全自動生化分析儀。局部麻醉后用骨髓穿刺針于髂后上棘抽吸取材，骨髓涂片經瑞吉染色后行常規鏡檢，計數200 個有核細胞，計算骨髓瘤細胞所占百分比。

1.3 統計學方法 應用SPSS 18.0 統計軟件進行分析。計量資料用均數±標準差表示，各DS 分期間均數兩兩比較采用SNK 法。計數資料以例數(百分率)表示。相關性分析用Spearman 相關系數計算。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 除DSⅠ期與Ⅱ期的BMPC 及LDH 比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，其余各期指標間兩兩比較差異均有統計學意義(P ＜0.05)。見表1。

2.2 β2-MG、BMPC、CRP、LDH 與DS 分期均呈正相關(P ＜0.05)，β2-MG、BMPC 與CRP、LDH 均呈正相關(P ＜0.05)，β2-MG 與BMPC 亦呈正相關(P ＜0.05)，Alb 與DS 分期、β2-MG、BMPC 均呈負相關(P ＜0.05)。各指標間相關系數r 值見表2。

表1 DSⅠ～Ⅲ期患者β2-MG、BMPC、Alb、CRP 及LDH 的比較(±s)

表1 DSⅠ～Ⅲ期患者β2-MG、BMPC、Alb、CRP 及LDH 的比較(±s)

注:與Ⅰ期比較，* P ＜0.05;與Ⅱ期比較，△P ＜0.05

分期nβ2-MG (mg/L)BMPC(%)Alb(g/L)CRP(mg/L)LDH(U/L)Ⅰ期73.49 ±1.3722.3 ±9.438.90 ±8.1110.46 ±2.171 89.6 ±26.8Ⅱ期195.81 ±2.39*31.6 ±10.932.61 ±5.01*15.65 ±4.57*231.2 ±56.3Ⅲ期308.32 ±2.61＊△39.7 ±12.3＊△28.97 ±6.37＊△25.48 ±9.49＊△297.5 ±99.7＊△

3 討論

MM 是來源于漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在骨髓內惡性增殖，引起骨骼溶骨性破壞，并分泌大量單株免疫球蛋白，抑制正常的免疫球蛋白的合成。臨床表現為貧血、骨痛、高黏滯綜合征、腎功能衰竭、骨髓瘤細胞髓外浸潤所致的各種損害。目前MM 仍為一種不能治愈的惡性腫瘤，但通過正確評估其分期、疾病的嚴重程度、選擇相應的治療方案可盡可能地延長患者生命，提高生活質量。目前國內外學者研究較多認為可能提示預后不良的因素包括β2-MG、BMPC、DS 分期、Alb、LDH、CRP、血鈣等。相關文獻報道β2-MG 是MM病情、預后及預測接受常規化療或干細胞移植患者的總體生存率及無事件生存率的一項獨立預后因素［2］。判斷MM 患者預后的另一些重要因素如:漿細胞標記指數(plasma cell labeling index，PCLI)［3］、原癌基因cmyc［4］尚未在國內開展。本研究顯示除DSⅠ期與Ⅱ期的BMPC 及LDH 比較差異無統計學意義，其余各期指標間兩兩比較差異均有統計學意義，β2-MG、BMPC、CRP 及LDH 水平均隨著DS 分期的遞增而遞增，其與DS 分期均呈正相關;Alb 水平隨著DS 分期的遞增而下降，其與DS 分期、β2-MG、BMPC 均呈負相關;β2-MG與BMPC、CRP、LDH 均呈正相關。故上述研究結果充分說明Alb、CRP、LDH 也可與β2-MG、BMPC、DS 分期等一同評估病情及預后。

Alb 在MM 患者中降低的原因還不十分清楚。Jacobson 等［5］研究認為可能與IL-6 抑制肝細胞合成白蛋白有關，并證實IL-6 與白蛋白水平成負相關。毛細血管通透性增加、腫瘤消耗分解升高、蛋白質攝入不足等因素可能也與MM 患者Alb 減低有關。Kim 等［6］對韓國373 例MM 患者根據血清Alb 是否＜35 g/L 分為2 組，結果顯示低Alb 組患者年齡較大、血紅蛋白水平較低、患者狀態較差，同時這組患者β2-MG、血清M 蛋白、骨髓漿細胞水平明顯增高。多變量分析提示，血清Alb ＜35 g/L 被確定為重要的預后不良因素。

CRP 水平在很多病理情況下都升高，如感染、非細菌性炎癥、腫瘤等，在MM 中主要受IL-6 誘導在肝臟中合成。在MM 中CRP 是骨髓瘤細胞存活的一個關鍵調控因素，Yang 等［7］認為CRP 作用于MM 細胞，使骨髓瘤細胞被保護起來而避免化療藥物誘導的凋亡，并刺激骨髓瘤細胞本身分泌更多的IL-6，其增高水平與IL-6 的水平呈正相關，且可以反映IL-6 的活性，應用IL-6 單抗早期可使MM 患者CRP 明顯下降［8］。

LDH 是糖酵解途徑中一種重要的代謝酶，主要分布于人體的腎、心肌、肝、脾、紅細胞和白細胞等組織或器官中，因此血清LDH 升高見于心、腎、肝臟疾病及惡性腫瘤、血液病等許多疾病［9］。在正常情況下，血清中LDH 較組織中低1000 倍，一旦受到腫瘤侵襲，LDH就從細胞中釋放出來，作為一種腫瘤標志酶已被眾多學者所認可。血清LDH 活性水平很大程度上可以反映富含LDH 細胞的增殖、代謝等生物學性狀。國內研究認為CRP 及LDH 水平與MM 患者臨床分期有關，可以反映MM 患者的病情，LDH 增高與疾病嚴重度相關［10］。本研究結果顯示LDH 與分期呈正相關，與上述報道一致。

綜上所述，Alb、CRP、LDH 水平都與細胞因子IL-6活性密切相關，而IL-6 是MM 細胞重要調控因子，促進MM 細胞增殖和遷移，進展期的MM 患者骨髓中的IL-6 異常增高，提示高腫瘤負荷。故Alb、CRP、LDH水平可間接反映MM 的腫瘤負荷、分期及預后，為臨床進一步選擇治療方案提供實驗室數據支持。IL-6 檢測費用昂貴，方法復雜，而生化指標Alb、CRP、LDH 檢測簡單、便宜，開展方便，值得臨床推廣應用。

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