培美曲塞聯合參芪扶正注射液一線治療老年晚期肺腺癌的臨床研究

丁燕 何桂芬 陳明聰 尚巖 徐雪明 劉樹勛

在全球范圍內肺癌的死亡率占惡性腫瘤首位。相當部分患者在確診時已屬晚期，失去手術機會，化療是主要的治療手段。老年肺癌人群是肺癌的特殊人群，患者因器官功能減退，通常有多種伴發疾病，治療與年輕患者不同。越來越多的研究表明年齡不是療效、生存期和化療耐受性的決定因素，＞70 歲老年人可考慮進行姑息性化療［1］。培美曲塞(pemetrexed)是一種新型的多靶點抗葉酸制劑，療效較好且安全性較高，可應用于老年患者［2］。本文回顧性分析了我科自2010 年1 月至2012 年3 月培美曲塞聯合中藥參芪扶正注射液一線治療老年晚期肺腺癌的療效和不良反應，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料 取自2010 年1 月至2012 年3 月于我院一線治療的年齡≥65 歲的老年晚期肺腺癌患者60 例。其中，男34 例(56.7%)，女26 例(43.3%);年齡65 ～82 歲，平均(73.1 ±3.4)歲，Karnofsky 功能狀態評分標準(KPS)評分50 ～90 分，中位評分70 分;所有病例均經過病理組織學確診，并至少有1 個可測量的病灶。臨床分期ⅢB 期28 例(46.7%)，Ⅳ期32 例(53.3%)。所有患者均未手術。1.6%的患者至少有1 種合并癥，平均伴發疾病數目每人3.2 種。合并癥主要為糖尿病、高血壓、冠心病及腦梗死。化療期間允許對骨轉移灶進行放療。患者分為治療組和對照組，治療組30 例，男18 例，女12 例，平均年齡(72.9 ±3.3)歲;對照組30 例，男16 例，女14 例，平均年齡(73.5 ±3.8)歲。2 組患者年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案治療組:培美曲塞(國藥準字H20060672，齊魯制藥有限公司)500 mg/m2，第1 天靜脈滴注，每3 ～4 周為1 周期，用藥前1 周開始予以口服葉酸400 μg/d，持續至治療結束后21 d;用藥前1 周予以VitB121000 μg 肌注，每9 周1 次;用藥前1 d、當天和第2 天口服地塞米松3.75 mg，每日2 次;同時，參芪扶正注射液(國藥準字Z19990065;麗珠集團利民制藥廠)150 ml，每日1 次，第1 天至第15 天。對照組培美曲塞用法同上。2 周期后評價療效，如疾病得以控制，則繼續原方案治療;如疾病進展或出現無法耐受的不良反應則化療終止。

1.3 療效評定和毒性分級 療效評價按照RECIST 1.1療效評定標準評定為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD);以CR+PR 計算有效率(RR)，以CR+PR+SD 計算腫瘤控制率(TGCR)。不良反應采用NCI-CTC4.0 標準評價，毒性分為1 ～5 級。根據KPS 評分和癌癥治療功能評價系統-肺癌(FACT-L)第4版進行生存質量評估，凡治療后計分增加≥10 分者為提高，減少10 分者為減少，兩者之間為穩定。

1.4 統計學分析 應用統計軟件SPSS 15.0 進行數據處理，療效和不良反應率的比較采用確切概率法檢驗;生存質量的比較采用卡方檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較 治療組CR 0 例，PR 14 例，SD 8 例，PD 8 例，RR 為46.7%，TGCR 為73.3%;對照組CR 0例，PR 13 例，SD 7 例，PD 10 例，RR 為43.3%;TGCR為66.7%。2 組RR 及TGCR 無統計學差異(P ＞0.05)。2.2 2 組不良反應比較 在血液學不良反應方面，對照組發生3 ～4 級不良反應者4 例(13.3%)，治療組0例，2 組差異無統計學意義(P ＞0.05)。治療組和對照組1 ～3 級非血液學不良反應發生率分別為50.0%(15/30)和80.0%(24/30)，2 組有顯著性差異(P ＜0.05)。對照組主要為1 ～3 級疲乏(50.0%)，其中3級疲乏2 例(6.5%);治療組疲乏發生率(33.3%)低于對照組，未發生≥3 級疲乏，2 組差異有顯著性(P ＜0.05)。2 組無明顯胃腸道不良反應。總體不良反應輕，耐受性好，無治療相關性中斷出組病例。

表1 2 組不良反應情況比較(n，%)

2.3 生存質量評分 治療組KPS 評分增加23 例(76.7%)，對照組19 例(63.3 %)。治療組FACT-L評分提高者22 例，穩定5 例，下降4 例;對照組提高15 例，穩定7 例，下降8 例。治療組提高率和下降率分別為73.3%和13.3%，而對照組分別為50.0 %和26.7%，2 組比較均有顯著性差異(P ＜0.05)。

3 討論

統計顯示:目前60% 的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者診斷時年齡＞65 歲，＞30%的患者年齡＞70 歲［3］。老年肺癌人群是肺癌一個重要人群。隨著年齡的增加，老年人全身各系統器官亦隨之產生退行性變化而趨向衰老過程，器官儲備功能和藥物代謝都和一般人群有所不同，老年人通常有較多的伴發疾病，更是增加了化療的風險［4］。因此，傳統上，人們認為這一特殊人群的化療需謹慎。已有一些研究提示老年肺癌患者可以從一線化療中獲益［1，5］。王峻等［6］研究發現吉西他濱聯合順鉑在治療老年Ⅲ～Ⅳ期NSCLC 中有較好的療效及安全性，并可緩解癥狀，改善生活質量。孫麗等［7］研究發現紫杉醇聯合卡鉑治療晚期NSCLC 能夠取得良好療效，毒性可耐受，安全性良好。

含鉑的兩藥聯合化療方案是一線治療晚期NSCLC的標準方案，其中，吉西他濱(健擇)聯合順鉑是使用最為廣泛的方案之一。培美曲塞或多西他塞則是標準的二線化療方案。然而，越來越多的證據表明NSCLC 的組織學類型影響療效。一項前瞻性Ⅲ期隨機臨床研究表明:對于腺癌和大細胞肺癌患者，一線培美曲塞聯合順鉑療效優于健擇聯合順鉑，且不良反應低于后者［8］。另一項研究中東亞患者的亞組分析結果提示對于非鱗癌NSCLC，一線培美曲塞聯合順鉑療效優于健擇聯合順鉑，且耐受性更佳［9］。目前，已批準培美曲塞聯合順鉑作為非鱗癌NSCLC 的一線化療方案。孟麗娟等［10］研究發現≥65 歲的老年晚期NSCLC 可以從培美曲塞或聯合薏苡仁油的一線治療中獲益。

參芪扶正注射液的主要成分為中藥黨參、黃芪。祖國醫學認為黨參具有補中益氣，健脾益肺之功效，黃芪具有補氣、助陽、固表的作用。郭自強等［11］研究表明黨參能提高機體組織中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，減少肌酸激酶的釋放從而減少對細胞的損傷，同時也能增加紅細胞、白細胞數量及增強機體免疫功能。何熹延等［12］發現黃芪可以提高組織、細胞抗氧化能力，清除氧自由基，減輕細胞膜過氧化狀態，通過其抗脂質過氧化作用來改善細胞膜微黏度和維持細胞膜的完整性，從而使紅細胞膜完整性得到維持和保護，而且黃芪還能增加NK 細胞活性，提高T 細胞及紅細胞免疫功能。研究發現肺癌患者在化療的同時靜脈滴注參芪扶正注射液可提高治療有效率，并提高患者的生活質量，減少化療不良反應［13-14］。

老年患者腎儲備功能差，且常常合并一些可能影響腎功能的慢性疾病，由于鉑類藥物具有腎毒性，需謹慎使用含鉑的二聯方案。肺腺癌是最常見的非鱗癌NSCLC，培美曲塞具有較高的療效和較低的不良反應，是老年肺腺癌一線化療的理想藥物。我們的這項研究顯示≥65 歲的老年晚期肺腺癌可從培美曲塞或聯合參芪扶正注射液的一線治療中獲益。2 組的療效無顯著差異，患者對不良反應的耐受性均良好，尤其培美曲塞聯合參芪扶正注射液組無3 ～4 級的疲乏，顯示了更好的耐受性。生存情況顯示培美曲塞聯合參芪扶正注射液組無論是KPS 評分還是FACT-L 評分均優于單藥培美曲塞組。但由于本組病例數相對較少，尚需進一步驗證。

［1］ Heming TA，Peterman AH，Schell MJ，et al. The impact of age on toxicity，response rate，quality of life，and survival in patients with advanced stage Ⅲb or Ⅳnonsmall cell lung carcinoma treated with carboplatin and paclitaxel［J］. Cancer，2003，98(4):779-788.

［2］ Gridelli C，Ardizzoni A，Ciardiello F，et al.Second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer［J］. J Thorac Oncol，2008，3(4):430-440.

［3］ Gridelli C，Perrone F，Monfardini S. Lung cancer in the elderly［J］.Eur J Cancer，1997，33(14):2313-2314.

［4］ 廖美琳，顧月清. 老年肺癌治療特點［J］. 實用老年醫學，2001，15(3):115-119.

［5］ Han K，Cao W，Che J，et al. First line chemotherapy with weekly docetaxel and cisplatin in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer:a multicenter phase Ⅱstudy［J］. J Thorac Oncol，2009，4(4):512-517.

［6］ 王峻，樊衛飛，楊民，等. 聯合化療提高老年非小細胞肺癌的生活質量及療效觀察［J］. 實用老年醫學，2004，18(2):89-91.

［7］ 孫麗，孫三元，曹蘇生.紫杉醇聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌23 例近期療效和安全性分析［J］. 實用老年醫學，2012，26(1):56-58.

［8］ Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase Ⅲstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advancedstage non—small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

［9］ Yang CH，Simms L，Park K. Efficacy and safety of cisplatin/pemetrexed versus cisplatin/gemcitabine as first-line treatment in east asian patients with advanced non-small cell lung cancer:Results of an exploratory subgroup analysis of a phase ⅢTrial［J］. J Thorac Oncol，2010，5(5):688-695.

［10］孟麗娟，樊衛飛，楊民，等.薏苡仁油注射液聯合培美曲塞一線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效分析［J］. 實用老年醫學，2012，26(1):35-37.

［11］郭自強，朱陵群.黨參對大鼠離體心臟缺血再灌注損傷的保護作用［J］. 北京中醫藥大學學報，1995，18(5):39-41.

［12］何熹延，何吟錦，方蘊春.黃芪治療心腦血管病的現代研究［M］. 南京:南京大學出版社，1998:47-55.

［13］張力文，劉柏，徐凱. 參芪扶正注射液對中晚期非小細胞肺癌化療不良反應的影響［J］. 河北中醫，2009，31(8):1211-1212.

［14］崔東海，吳濤，王曉芳，等. 參芪扶正注射液配合化療治療肺癌臨床觀察［J］. 中國實用醫藥，2012，7(9):132-133.