強酸型離子交換樹脂催化氧化硫醚選擇性合成亞砜的清潔工藝

宋國強，沈 力，王 釩，黃險峰，何其隆，陳 昕

（常州大學制藥與生命科學學院，江蘇 常州 213164）

亞砜類化合物是重要的化工原料和產品，在醫藥、農藥、冶金和合成等方面都有著廣泛的應用[1-3]，如新型抗錐體蟲藥物苯基烯丙基亞砜類化合物[4]、抗潰瘍藥質子泵抑制劑[5]、他唑巴坦的重要中間體青霉烷酸二苯甲酯亞砜[6]等。由相應的硫醚化合物選擇性氧化成亞砜是合成亞砜類化合物的一個重要途徑。

過氧化氫作為一種廉價安全的氧原子來源，是目前較為推崇的綠色氧化劑之一。而過氧化氫用于有機反應一般都需要催化劑，催化劑多為傳統的無機強酸或為均相的過渡金屬配合物[7-10]。但是此類催化反應體系復雜、催化劑的分離和回收困難、成本高，難以實現工業化生產，并且對環境也造成一定污染。因此尋找一種高效、清潔的催化氧化體系具有十分重要的社會和經濟效益[11-12]。目前，以固體強酸陽離子交換樹脂和過氧化氫體系作為催化氧化硫醚的研究尚未報道。

本研究主要是采用單因素試驗法，以底物苯甲硫醚的氧化反應為主要研究對象，并以綠色可重復使用和易于分離的強酸型離子交換樹脂為催化劑，在綠色氧化劑過氧化氫的氧化下，分別就影響該氧化體系的溶劑種類及用量、反應溫度、過氧化氫用量、催化劑用量等主要影響因素進行了考察和優化。還分別對二苯硫醚、芐苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚等系列硫醚物的氧化進行了研究，并對強酸型離子交換樹脂催化劑的重復使用性能進行了考察。對所研究的5種底物，其氧化的轉化率和選擇性皆大于99.9%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX400MHz核磁共振波譜儀（德國Bruker公司）、PSL1810低溫反應器（日本EYELA公司）、液相色譜儀Agilent 1260型液相色譜儀（美國安捷倫公司）；液相條件：Promosil C184.6 mm×250 mm 5 μm、1.0 mL/min流速、柱溫25 ℃、流動相90% CH3OH/H2O、檢測波長254 nm。

30%過氧化氫、甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、硫代硫酸鈉、苯甲硫醚、二苯硫醚、芐苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚等均為AR，大孔強酸D001氫型樹脂（江蘇色可賽思樹脂公司，交換量4.35 mmol/g），大孔弱酸型D113樹脂（江蘇色可賽思樹脂公司，交換量 11.0 mmol/g）。

1.2 實驗方法

1.2.1 硫醚的典型催化氧化步驟

在50 mL帶恒壓滴液漏斗和溫度計的三口燒瓶中加入40 mL的甲醇溶劑，1.00 g苯甲硫醚（約8 mmol）以及0.18 g D001樹脂催化劑（D001氫型樹脂中H+含量為苯甲硫醚摩爾量10%），常溫中速磁力攪拌的條件下，用恒壓滴液漏斗緩慢加入0.82 g 30%過氧化氫（8 mmol），滴加完畢恒溫攪拌若干小時，反應結束后加適量飽和硫代硫酸鈉溶液猝滅反應。反應液過濾，旋蒸除去溶劑，得粗產品, 待液相色譜和核磁氫譜分析。反應式如式（1）。

式（1）為5種初始反應物的通用式。其中，a：R1= Ph，R2= Me；d：R1=p-NO2-Ph，R2= Me；b：R1= Ph，R2= Ph；e：R1=p-MeO-Ph，R2= Me；c：R1= Ph，R2= Bn。

1.2.2 產物亞砜含量的校正

以相應硫醚底物為內標物，對相應亞砜進行校正因子的測定。分別稱取一定質量的亞砜標準樣品，加入一定的內標物進行4次色譜分析，得出相對校正因子平均值f。記錄硫醚選擇性氧化過程中不同時間硫醚與相應亞砜在所測液相條件下的峰面積，通過相對校正因子平均值f對具體亞砜含量進行校正，具體公式見式（2）。

式中，W為苯甲亞砜質量分數；f為相對校正因子平均值；As為液相條件下所測硫醚底物的峰面積；Ai為液相條件下所測相應亞砜的峰面積。

1.2.3 產物砜含量的測定

通過測定最終粗產品的1H NMR，觀察有無相應亞砜和砜特征峰，可以初步判斷反應的選擇性，并且根據相應共振峰的積分面積比值B，可以估算得到兩者的含量之比[13]，具體公式見式（3）。

式中，B為所測核磁氫譜中苯甲砜的共振峰積分面積與苯甲亞砜共振峰積分面積之比；W(砜)為砜的質量分數；W(亞砜)為相應亞砜的質量線分數。

2 結果與討論

2.1 物質結構表征

苯甲亞砜(1a)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.65(q,J=7.2,2H)，7.49～7.55(m，3H)，2.73(s，3H)，特征峰為δ：2.73處的單重峰。

苯甲砜(2a)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.95(d，J=6.4,2H)，7.67(t,J=12,1H)，7.58(t，J=12,2H)，3.06(s，3H)，特征峰為δ：3.06處的單重峰。

二苯亞砜(1b)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.65(q，J=7.2,4H)，7.43～7.48(m,6H)。

二苯砜(2b)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.94(d，J=6,4H)，7.55(t,J=11.6,2H)，7.49(t，J=12,4H)。

芐苯亞砜(1c)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.36～7.45(m，5H)，6.98～7.28(m，3H)，6.972～6.974(d，J=0.8,2H)，4.04(dd，J=50,2H），特征峰為δ：4.04處的兩個二重峰。

芐 苯 砜 (2c)，1H NMR(CDCl3,400MHz)，δ： 7.58～ 7.62(m,3H)， 7.45(t,J=12.4,2H)， 7.31(t,J=12,1H), 7.26 (q，J=11.6，2H)，7.08(d，J=6,2H)，4.31(s，2H），特征峰為δ：4.31處的單峰。

4-甲氧基苯甲亞砜(1d)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.59(d，J=6.8,2H)，7.0(d，J=7.2,2H)，3.85(s，3H)，2.68(s，3H)，特征峰為δ：2.68 處的單峰。

4-甲氧基苯甲砜(2d)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.87(d，J=7.2,2H)，7.02(d，J=7.2,2H)，3.892(s，3H)，3.035(s，3H)，特征峰為δ：3.03 處的單峰。

4-硝基苯甲亞砜(1e)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：8.40(d，J=7.2,2H)，7.84(d，J=6.8,2H)，2.79(s，3H)，特征峰為δ：2.79處的單峰。

4-硝基苯甲砜(2e)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：8.44(d，J=6.8,2H)，8.17(d，J=7.2,2H)，3.12(s，3H)，特征峰為δ：3.12處的單峰。

2.2 考察樹脂的催化活性

在反應溫度為30 ℃，苯甲硫醚為8 mmol，H2O2為8 mmol，溶劑為40 mL甲醇下，分別考察以10%D113弱酸樹脂、10% D001強酸樹脂及無催化劑條件下的反應，在不同反應時間取樣分析，反應時間最長為24 h。核磁氫譜顯示，皆無苯甲砜生成。在此條件下，考察不同樹脂催化劑對選擇性氧化生成苯甲亞砜反應的影響，結果如圖1所示。

由圖1可以看出，與無催化劑的條件相比，D001強酸樹脂和 D113弱酸樹脂對苯甲硫醚氧化成亞砜皆有一定的催化活性，反應活性和轉化率皆有提高。其中，D001強酸樹脂的催化活性又大于D113弱酸樹脂。反應24 h后，在D001強酸樹脂催化的條件下，反應轉化率較 D113弱酸樹脂催化條件下提高近1倍，轉化率達到67.6%，遠高于無催化劑的條件。因此，D001強酸樹脂具有較高的催化活性和選擇性。

圖1 樹脂催化劑對苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

2.3 溶劑種類對反應選擇性和轉化率的影響

在反應溫度30 ℃，D001樹脂催化劑10%，苯甲硫醚8 mmol，8 mmol H2O2，溶劑用量為40 mL，溶劑分別為丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、甲醇的條件下進行反應，反應時間最長為24 h 。核磁氫譜顯示，無論何種溶劑皆無苯甲砜生成，說明溶劑對該氧化體系的選擇性并無影響。考察溶劑對選擇性氧化生成苯甲亞砜反應的影響，其結果如圖2所示。

由圖2可知，以甲苯作為溶劑反應活性最差和轉化率最低，在反應24 h后苯甲亞砜的含量只有6%左右；而在甲醇中反應的活性最高，轉化率接近65%。在所考察的溶劑中，溶劑的反應活性順序為：甲醇＞乙腈＞丙酮＞四氫呋喃＞二氯甲烷＞甲苯。因此，最為適宜的反應溶劑為甲醇。

2.4 溶劑用量對反應選擇性和轉化率的影響

保持其它反應條件相同，分別選擇了以20 mL、30 mL、40 mL甲醇為溶劑進行反應。核磁氫譜顯示，反應仍無苯甲砜生成，表明了溶劑用量對該氧化體系的選擇性并無影響。考察溶劑用量對選擇性氧化成苯甲亞砜反應的影響，其結果如圖3所示。

圖2 溶劑的種類對苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

圖3 不同甲醇溶劑用量對苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

由圖3可以看出，隨著溶劑用量的減少，反應速率加快和轉化率升高。在反應溶劑為20 mL的條件下，在反應6 h苯甲亞砜的含量即可以達到90%以上。因此，可以適當減少溶劑的用量以縮短反應的時間。

2.5 反應溫度對反應選擇性和轉化率的影響

保持其它反應條件相同，分別選取在0 ℃、20℃、30 ℃條件下反應。核磁氫譜顯示，反應無苯甲砜生成，表明了溶劑對該氧化體系的選擇性并無影響。考察不同反應溫度對選擇性氧化成苯甲亞砜反應的影響，其結果如圖4所示。

由圖4可以看出，在低溫條件下，苯甲硫醚氧化成苯甲亞砜的速率較慢，在24 h后仍有大量底物苯甲硫醚未反應; 而在室溫和 30 ℃條件下，反應速率都較快，并且在反應24 h后苯甲亞砜的含量相近，轉化率達到67%。考慮反應的易操作性和能源的節約，常溫反應是最佳選擇。

2.6 樹脂催化劑用量對反應選擇性和轉化率的影響

保持其它反應條件相同，選擇了10%、20%、33%、50% 的D001樹脂作為催化劑進行反應。核磁氫譜顯示，反應無苯甲砜生成，表明了樹脂催化劑用量對該氧化體系的選擇性并無影響。考察不同樹脂催化劑用量對于選擇性氧化成苯甲亞砜反應的影響，其結果如圖5所示。

圖4 溫度對苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

圖5 催化劑用量對苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

由圖5可以看出，D001樹脂催化劑用量越多，越有利于反應的進行，并且反應速率也越快。在催化劑用量為50%的條件下，在反應6 h，苯甲亞砜的轉化率即達到了90%以上，反應24 h更是接近100%。由于催化樹脂能夠反復利用，因此選擇50%的H型樹脂催化劑用量最為適宜。

2.7 氧化劑用量對反應選擇性和轉化率的影響

在反應溫度為 30 ℃，反應時間為 24 h，10%D001樹脂催化劑，以40 mL甲醇為溶劑的條件下，考察不同過氧化氫氧化劑用量對于反應選擇性和轉化率的影響，結果如表1所示。

從表1可以看出，當增加過氧化氫的用量，底物苯甲硫醚的轉化率增加，但是相應的選擇性降低，有對應的苯甲砜生成，并且氧化劑用量越大，選擇性越差。因此，選擇底物和過氧化氫的摩爾比為1.0∶1.0最為適宜。

2.8 樹脂催化劑重復使用性能的考察

在常溫條件下，50%D001樹脂為催化劑，10 mL甲醇為溶劑，苯甲硫醚為1.00 g （8 mmol），n（苯甲硫醚）∶n（過氧化氫）= 1.0∶1.0的條件下反應6 h后停止。反應液過濾取出固體樹脂，用甲醇洗滌后，無其它處理，重復上述反應。結果如表2所示。

從表2可以看出，D001樹脂催化劑重復利用率較高，在重復反應15次以后仍有較高的活性，反應的轉化率無明顯變化, 選擇性較好，無砜生成。

2.9 氧化體系適應性考察

針對其它4種硫醚底物，以甲醇為溶劑，在50%強酸樹脂催化劑，調節溶劑用量、反應溫度、雙氧水用量和反應時間，確定了最優的反應條件，在此優化條件下，反應的轉化率和選擇性皆大于99.9%，最佳反應條件如表3所示。

表1 氧化劑用量對反應的影響

表2 樹脂催化劑重復使用次數對反應的影響

表3 不同硫醚底物的最佳反應條件

該體系不僅能夠較好地催化氧化苯甲硫醚，針對帶有給電子基的4-甲氧基苯甲硫醚，帶有吸電子基的4-硝基苯甲硫醚以及位阻關系的二苯硫醚和芐苯硫醚都有較好的催化氧化活性和選擇性，充分體現出了該體系的優越性和實用性。

3 結 論

（1）通過單因素試驗法的考察，得到了苯甲亞砜最佳合成工藝條件為：反應底物苯甲硫醚 8 mmol、反應溶劑甲醇10 mL、反應溫度為常溫、反應時間為8 h、催化劑量為底物摩爾量的50%、過氧化氫與底物摩爾比為 1.0∶1.0。在此條件下，轉化率＞99.9%，選擇性＞99.9%。

（2）D001樹脂催化劑重復使用性能好，15次重復使用后，未見活性和選擇性明顯下降，具有良好的經濟和綠色環境效益。

（3）D001樹脂和過氧化氫催化氧化體系清潔、安全、高效、適應性廣。能夠在溫和的條件下,選擇性地催化氧化苯甲硫醚、二苯硫醚、芐苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚生成相應的亞砜，其轉化率和選擇性均大于99.9 %。

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