5-異氰酸酯-異肽酰氯的合成

劉立芬，徐德志，陳歡林，高從堦,3

（1浙江工業大學綠色化學合成技術國家重點實驗室培育基地，浙江 杭州 310014；2浙江大學化學工程與生物工程學系，浙江 杭州 310027； 3杭州水處理技術研究開發中心有限公司，浙江 杭州 310012）

5-異氰酸酯-異酞酰氯（5-isocyanato- isophthaloyl chloride）簡稱ICIC，也稱為3，5-二酰氯基-苯異氰酸酯或3，5-二甲酰氯基-異氰酸酯。ICIC是新型的三官能團交聯劑，它含有酰氯基（—COCl）和異氰酸酯基（—N=C=O）兩種功能基團，與間苯二胺（MPD）界面聚合時形成酰胺鍵（amide）、脲鍵（urea）和氨基（—NH2），由此而生成的聚酰胺-脲型復合反滲透膜與常規的聚酰胺膜相比具有更高的通量和更好的耐污染性能[1-7]。

關于ICIC的合成，DuPont公司[1-5]最早以光氣為酰氯化劑，在催化劑咪唑作用下于溶劑氯苯中經高溫、密閉自發升壓反應較長時間進行制備。但光氣是氣體，有劇毒，易散發，操作難度大，使得該法應用受到限制。之后，俞三傳等[8-9]以草酰氯為酰氯化劑，在催化劑N-甲基咪唑作用下于溶劑氯苯中反應較長時間進行制備。由于草酰氯是液體，沸點低，揮發性高，在高溫回流時容易損失，因而在反應過程中需大大過量。并且，草酰氯具有高毒性和高腐蝕性，對人體的毒性與光氣相當，操作難度也很大。因此選擇另一種活性好且安全的化合物——三光氣作為反應的酰氯化劑，它與光氣、草酰氯相比具有以下優勢：毒性低，室溫下穩定，可準確計量，操作安全且反應條件溫和[10-13]。

本文以三光氣為酰氯化劑合成ICIC的反應式如圖1所示。由于反應底物上的—NH2很容易與反應中間體的—NHCOCl和—COCl反應形成副產物而使后續反應終止，由此嚴重影響產品收率，因此選擇合適的加料方式是保證該反應順利進行的首要條件。為此探討了加料方式對反應的作用機理，并研究了催化劑的反應機理，同時考察了溶劑對反應的影響。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

Bruker公司 AVANCE-500MHz型核磁共振波普儀（CDCl3為溶劑，TMS為內標）；Waters公司GCT Premier型氣相色譜質譜聯用儀（四氫呋喃為溶劑）；美國熱電尼高力公司Nicolet 6700傅里葉變換紅外光譜儀。所用試劑見表1。

1.2 合成方法

在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管和 N2保護的四口燒瓶中加入BTC和溶劑，然后在冰浴下（＜5℃）用蠕動泵緩慢將5-氨基異酞酸反滴入燒瓶中，同時用恒壓分液漏斗緩慢加入適量的催化劑。滴畢，在冰浴下（5～10 ℃）反應1 h，再升溫至40 ℃反應一定時間，靜置過濾，旋蒸回收溶劑并得到中間體 5-氯甲酰胺基-異酞酰氯。

表1 原料和試劑來源

在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管和 N2保護的四口燒瓶中加入所得中間體、適量催化劑和溶劑，在冰浴下（＜5 ℃）用恒壓分液漏斗緩慢補加少量的BTC。滴畢，升溫至 70 ℃反應一定時間，再升溫至110 ℃回流。回流完畢，冷卻靜置，旋蒸回收溶劑并得到淺棕色透明黏稠液體，加入溶劑重結晶（三次）得白色晶體，經減壓蒸餾得產品ICIC，氣相分析其純度大于99%。

反應過程中釋放的氣體用裝有飽和NaOH水溶液的尾氣洗瓶吸收。

2 結果與討論

2.1 加料方式對產品收率的影響

圖1 ICIC合成路線

反應的加料方式有兩種：一種是正向加料，即直接將原料5-氨基異酞酸與三光氣的非均相混合液置于反應燒瓶中，再于冰浴下緩慢滴加催化劑。另一種是反向加料，即先將三光氣的均相溶液置于反應燒瓶中，再于冰浴下將原料的非均相混合液用蠕動泵反向滴加至三光氣中，同時用恒壓分液漏斗緩慢滴加催化劑。表2為兩種加料方式對產品收率的作用結果，顯然正向加料方式的產品收率遠低于反向加料方式的產品收率。注意到，在冰浴下正向加料的過程中有大量的白色固體生成，將其過濾干燥，采用紅外分析發現（圖2）：在 1635（ν C=O，酰胺 I吸收帶）、1549（δN—H，酰胺Ⅱ吸收帶）和1239 cm?1（νC—N，酰胺Ⅲ吸收帶）處有較強的仲酰胺特征吸收峰，說明白色固體中有酰胺鍵（—CONH—）生成。而1604（νC=O，芳香脲C=O伸縮振動）[14]和1336 cm?1（νC—N，芳香脲 C—N 伸縮振動）、1794（νC=O，酰氯上C=O伸縮振動）、1715和1674（νC=O，羧基上C=O伸縮振動）處的強吸收分別為—NHCONH—、—COCl和—COOH的特征吸收峰，表明該固體中又有脲和酰氯生成，同時也有羧基存在。顯然，這是反應中間體 5-氯甲酰胺基-異酞酰氯在原料 5-氨基-異酞酸大大過量的情況下優先與原料反應生成副產物（即白色固體）酰胺-脲的結果（圖3）[15]。副產物酰胺-脲的生成將直接導致參與反應的有效原料的量大大降低，從而顯著降低產品收率。

2.2 催化劑對產品收率的影響

三光氣的使用視具體反應體系而定，當體系中含有引發其分解的物質如有機胺或有機堿時，無需外加任何引發劑，反應即可順利進行。原料 5-氨基-異酞酸的苯環上帶有一個氨基（—NH2），但它在兩個間位羧基（—COOH）的吸電子誘導作用下，堿性被大大減弱，因此不足以充當BTC的引發劑，需外加一定量的有機堿如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（TEA）、吡啶或咪唑等以促使三光氣分解。有機堿實際是一種輔助親核試劑，在三光氣親核取代反應過程中發揮雙重作用[16-17]：既促使三光氣分解，又與分解生成的光氣形成活性中間體，而這種活性中間體是一種很好的酰化劑（圖4）。

圖3 副產物酰胺-脲的形成機理

圖4 催化劑在BTC與5-氨基異肽酸反應中的作用機理

表2 反應底物加料方式對ICIC收率的影響

圖2 副產物酰胺-脲的紅外圖譜

有機堿的親核性能與其化學結構及堿性密切相關。當親核體的親核原子同為N原子時，其親核能力與堿性相一致。DMF、吡啶堿性較弱，相應地其親核能力較差，與體系中的光氣形成的活性中間體不夠穩定，因此不利于反應的進行。TEA堿性最強，其親核能力也最強，可使三光氣迅速分解，但很容易與體系中反應釋放的 HCl氣體相結合形成季胺鹽，使其有效催化能力降低。咪唑堿性適中，相對而言其親核性也比較適中，對于體系中三光氣分解釋放的光氣與HCl氣體，更易與前者結合形成活性中間體——酰化劑，因此可被用來與 TEA組合成復合催化劑，使催化體系的催化效果大大提升（見表3）。

2.3 溶劑對產品收率的影響

溶劑對反應的作用主要表現在它對三光氣的溶解性[18]。當溶劑極性較好時，可促使三光氣的分解，并能溶解較多的光氣，使反應維持在光氣過量的氛圍，從而有利于非均相反應的進行。如表4所示，THF的極性最好，但沸點較低，達不到第二步反應中中間體 5-氯甲酰胺基-異酞酰氯回流所需的溫度，因此只能用于第一步的中間體制備。甲苯和氯苯的沸點均較高，但極性較差，相應地對光氣的溶解性也較差，因此可作為第二步中間體回流的溶劑。實際上，在反應的第二步中需補加少量的三光氣及相應量的催化劑，以確保中間體酰氯化充分，而氯苯的極性優于甲苯，顯然與THF組合可得到更佳的反應效果。

表3 催化劑對ICIC收率的影響

表4 溶劑對ICIC收率的影響

表5 ICIC的IR、1HNMR和MS分析數據

2.4 化合物結構解析

產品ICIC的化學結構采用紅外光譜（IR）、氫核磁共振譜（1H NMR）及質譜（MS）進行確證（表5）。2273.2為異氰酸酯基（N=C=O）的強吸收峰，酰氯的羰基（C=O）吸收峰出現在1768.1、1746.2 cm－1處。1,3,5-三取代苯環的吸收峰相對較弱，3080.6 cm－1為苯環上的碳氫伸縮振動峰，1602.4 cm－1、1510.1 cm－1、1404.1 cm－1為苯環骨架上的碳碳雙鍵伸縮振動峰，而928.6 cm－1、899.3 cm－1則均為苯環上的碳氫面外彎曲振動峰。ICIC上只有3個氫（圖 5），因而其核磁共振譜很簡單。δ=8.673（1H）處三裂分（峰面積為 1.00），是苯環上兩個酰氯基團間的氫，受到異氰酸酯兩側氫的遠程偶合。δ=8.117（2H）處二裂分（峰面積為2.19），是異氰酸酯兩側的氫，只受兩個酰氯基團間的氫的遠程偶合。243為ICIC的分子離子峰，其豐度為3.84%。

圖5 ICIC化學結構

3 結 論

以 5-氨基-異酞酸為基本原料，采用反加料方式，在復合催化劑作用下與酰氯化劑三光氣（BTC）反應得到中間體 5-氯甲酰胺基-異酞酰氯，再經回流、提純得產品5-異氰酸酯基-異酞酰氯，收率最高達 61.8%。較理想的合成條件為：n(三乙胺)/n(咪唑)=101∶，m(TEA/imidazole)∶m(BTC)=0.065，以四氫呋喃/氯苯為組合溶劑。

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