生長激素型垂體腺瘤患者術前應用索馬杜林的療效觀察

王昆鵬 張建黨 張東波 劉素杰 李琳坤 張元峰 董孟寧

（河南省南陽市中心醫院 神經外科三病區，河南 南陽 473000）

生長激素型垂體腺瘤患者術前應用索馬杜林的療效觀察

王昆鵬 張建黨 張東波 劉素杰 李琳坤 張元峰 董孟寧

（河南省南陽市中心醫院 神經外科三病區，河南 南陽 473000）

目的研究生長激素型垂體腺瘤患者術前接受索馬杜林治療的效果。方法回顧近兩年來我院收治的23例生長激素型垂體腺瘤患者，在患者接受手術前依照藥物說明書和文獻推薦的方法給予索馬杜林緩釋凝膠皮下注射，接受治療期間定期給予影像學和內分泌水平的檢查，療程結束后統計數據并分析。結果接受治療23例患者中，13（56.5%）例患者血清GH水平及IGF-1水平可降至正常，15（65.2%）例患者腫瘤直徑較治療前縮小程度≥50%，9（56.3%）例患者視力較治療前好轉，6（75.0%）例患者頭痛減輕或消失，4（80.0%）例關節疼痛減輕，7（43.8%）例鼾癥或OSAS病情好轉。結論對于合適的病例，術前給予一段時間的索馬杜林治療，可使腫瘤體積縮小，患者內分泌水平恢復正常，并有可能因此降低手術困難和風險，減少圍手術期并發癥發生率。

生長激素型垂體腺瘤；生長抑素類似物；蘭瑞肽；生長激素受體拮抗劑

生長抑素（somatostatin，SST）是人體內廣泛分布的一種環狀多肽類激素，其生物學效應廣泛，天然SST在人體內半衰期較短。生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSTa）是一類人工合成的8肽類化合物，具有類似生長抑素的生物學效應，常見的有司格列肽、奧曲肽、蘭瑞肽等。生長抑素及其類似物已被證實可抑制多種神經內分泌腫瘤的增殖。索馬杜林（Somatulin）是由法國Ipsen公司生產的一種SSTa長效制劑，其成分為醋酸蘭瑞肽（lanreotide acetate），它可以有效抑制GH腺瘤患者血清生長激素水平異常升高，促進內分泌功能恢復正常，縮小腫瘤體積，于2007年被FDA批準用于治療肢端肥大癥。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧分析自2010年1月至2012年6月期間我院神經外科收治的23例生長激素型垂體腺瘤患者。研究的納入標準如下：①具有GH腺瘤的臨床表現，術前神經系統影像學證實蝶鞍區占位，實驗室檢查OGTTGH抑制試驗顯示血清GH水平＞1ng/mL或隨機血清GH水平＞2.5ng/mL，IGF-1水平明顯升高；②腫瘤直徑＞10mm；③術后病理檢查結果證實為生長激素型垂體腺瘤。研究的排除標準為：①曾接受過手術或立體定向放射治療的患者；②腫瘤巨大，占位效應明顯，引起顯著的神經功能障礙（如明顯視力下降或視野缺損），需盡早行手術減壓者；③異位GH腺瘤患者；④病歷資料不完善者。符合標準的23例患者資料如下：男性14例，女性9例，年齡分布為19～57歲，平均年齡41.3歲。23例患者治療前均有肢端肥大表現，16例有視力下降或視野缺損，有8例治療前存在頭痛癥狀，5例存在關節疼痛，16例有嚴重鼾癥或OSAS，14例存在不同程度的心室肥厚?；颊呓邮苤委煹臅r間為6～24個月，平均15.2個月。所有患者都是首次診斷出GH腺瘤，并且既往沒有應用生長抑素類似物的用藥史。

1.2 治療方法

治療開始前所有患者行OGTT GH抑制試驗，測定血清GH水平作為基線水平，同時測定血清IGF-1水平，全部病例行垂體MR檢查測定腫瘤直徑。治療前所有患者行心臟多普勒超聲觀察有無心室肥厚，評價心臟功能；行肝膽B超排除膽道系統結石。治療采用法國Ipsen公司生產的醋酸蘭瑞肽緩釋凝膠，商品名為索馬杜林。關于劑量的選擇，我們依照藥物說明書并參考了Philippe Chanson等推薦的用法1[1]，每月注射一次，前4個月全部病例每人每次注射90mg，4個月后依照各個患者的血清GH水平和IGF-1水平，分別給予每次60mg、90mg或120mg注射量。治療期間所有患者每月檢查內分泌激素水平，記錄血清GH水平和IGF-1水平的變化，每半年行垂體MR增強掃描，測量并記錄腫瘤體積變化。治療結束后再次行心臟B超觀察心肌肥厚程度的改變，行肝膽B超觀察有無膽道系統結石發生。治療前有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的患者，治療結束后行多導睡眠呼吸監測評價病情改善情況?；颊咚幬镏委熀?個月～2年不等接受手術治療。

2 結 果

2.1 癥狀的控制

本組患者治療結束后，9（56.3%）例患者視力較治療前好轉，6（75.0%）例患者頭痛減輕或消失，4（80.0%）例關節疼痛減輕，7（43.8%）例鼾癥或OSAS病情好轉，對于14例心室肌肥厚的患者，雖然沒有觀察到明顯的病情逆轉，但所有患者的病情都停止進展。

2.2 治療前后血清GH水平與IGF-1水平的比較

所有接受治療的患者都出現血清GH水平回降，其中13（56.5%）例患者的GH水平降至正常范圍內（OGTT GH抑制試驗＜1ng/mL）。下圖展示了全部患者治療前后血清GH水平的變化（圖1）。

所有接受治療的患者都出現血清IGF-1水平回降。由于正常血清IGF-1水平受年齡等因素差異較大，因此研究結果并不采用IGF-1水平絕對值來比較，而是采用“實測值與該年齡段正常上限的比值”來衡量，正常情況下此比值不應高于1。比較結果如下圖所示（圖2）。

2.3 治療前后腫瘤體積的比較

圖1 GH腺瘤患者治療前后血清GH水平變化

圖2 GH腺瘤患者治療前后血清IGF-1水平的變化

除個別患者腫瘤體積縮小不明顯外，幾乎所有患者腫瘤體積均明顯縮小。共有15（65.2%）名患者腫瘤直徑較治療前縮小程度≥50%。具體結果見下圖所示（圖3）。

圖3 GH腺瘤患者治療前后腫瘤體積的變化

2.4 并發癥發生率

有3例患者在治療結束后發現存在輕度的膽泥淤積，但沒有患者出現明顯的膽道系統癥狀。沒有觀察到其他并發癥發生。所有患者對藥物治療耐受良好，沒有因不耐受導致治療中斷的現象。

3 討 論

3.1 促進內分泌水平恢復，減輕內分泌癥狀

如上所述，垂體腺瘤導致的癥狀主要是由于內分泌功能異常和瘤體占位效應所致。因此，接受藥物治療的患者內分泌水平能否恢復可以從一個方面來評價藥物治療有效與否。采用長效SSTa治療GH腺瘤，可以使絕大多數病例異常升高的血清GH水平和IGF-1水平恢復正常，這一點已經得到許多研究的驗證。蘭瑞肽緩釋凝膠作為一種專為治療GH腺瘤而設計的新型SSTa，其降低血清GH水平和IGF-1水平具有起效迅速、作用持久的特點。根據Melmed等的報道[2]，一項為期52周、共108名受試者參與的多中心隨機對照試驗表明，在首次注射蘭瑞肽之后的第四周，約63%的患者血清GH水平下降超過50%以上；接受4次注射之后，49%的患者血清GH水平≤2.5ng/mL，54%的患者IGF-1水平恢復正常。而Maiza等進行了一項長期研究[3]，給一組GH腺瘤患者長期應用SSTa（最長達18年之久），發現在用藥后第1年，患者GH及IGF-1水平明顯下降，并且在之后的10年間隨著繼續用藥而持續下降，最終使患者平均GH水平達到1.6ng/mL，IGF-1水平接近正常值。我們在研究中發現，對GH腺瘤患者使用蘭瑞肽緩釋劑，可以有效促使大部分患者的激素指標恢復正常或接近正常的水平。

激素水平的恢復，往往預示著患者內分泌癥狀的減輕。早在1996年，意大利多中心蘭瑞肽緩釋劑研究組（Italian Multicenter Slow Release Lanreotide Study Group）的研究稱，接受蘭瑞肽治療6個月的患者，其軟組織腫脹、關節疼痛、多汗等癥狀明顯減輕[4]。對于長期高GH水平引起的心肌肥厚，Lombardi等報道采用蘭瑞肽治療6個月后，GH腺瘤患者的左心室肥厚表現明顯減輕，心臟功能得到改善[5]。內分泌癥狀的減輕尤其是心臟功能改善，不僅提高了患者的生活質量，也一定程度上減低了隨后手術的風險。生長抑素類似物對于血糖水平調節的作用比較復雜。一方面SSTa降低異常升高的GH水平，有利于降低異常升高的血糖水平；另一方面SSTa抑制胰島β細胞分泌胰島素，有可能導致糖耐量降低?？傮w來說，大部分研究認為長期使用長效SSTa帶來的血糖代謝的改變都在正常范圍內[6，7]。

3.2 促使腫瘤體積縮小

腫瘤的占位效應是垂體腺瘤患者產生癥狀的另一主要原因。腫瘤在鞍內生長引起鞍內壓升高，導致頭痛；向前生長壓迫視交叉導致視力視野障礙；向后生長壓迫腦干引起腦干癥狀；向上生長壓迫下丘腦甚至突入三腦室導致腦積水。使用長效SSTa治療GH腺瘤患者，最終可使相當比例的腫瘤體積明顯縮小，這一點已被國內外多數研究證實。Giustina等曾進行Meta分析研究奧曲肽（Octreotide）治療GH腺瘤使腫瘤體積縮小的情況[8]。他們發現采用長效奧曲肽（Octreotide LAR）治療的患者，有66%觀察到腫瘤體積縮?。辉诔霈F腫瘤體積縮小的患者中，平均縮小幅度超過50%。而Colao等的一項研究結果更為樂觀[9]，他們使用蘭瑞肽治療17名GH腺瘤患者達5年，發現腫瘤體積縮小幅度為78.2%±14.5%。腫瘤體積縮小可以帶來腫瘤壓迫癥狀的減輕。Levy等研究了84名由于垂體腺瘤導致頭痛的患者，他們發現使用SSTa治療可以使64%的肢端肥大癥相關性頭痛得到減輕[10]。我們在此次研究中，觀察到了大部分患者在開始治療6個月之后，腫瘤體積即可表現出縮小趨勢，治療結束后半數以上的患者腫瘤體積縮小幅度超過50%，這與其他同類研究結果一致。關于視神經受壓癥狀的改善，雖然有研究稱單純應用SSTa治療GH腺瘤并不能改善患者視野缺損癥狀[4]，但腫瘤體積的縮小既可以阻止患者視力視野障礙繼續惡化，同時也為隨后手術減壓提供了便利。

3.3 減少圍手術期并發癥

肢端肥大癥患者由于其咽部軟組織肥厚，因此OSAS的發病率遠較正常人群為高[11,12]。而OSAS患者由于其術中插管困難，術后喉頭水腫、軟組織塌陷，致使術后肺部感染、通氣障礙等并發癥發病率升高也已被廣泛證實[13]。雖然沒有相關研究直接證實合并OSAS的GH腺瘤患者術前應用SSTa能夠降低術后呼吸系統并發癥發生率，但有報道稱，應用SSTa確實可以改善部分患者的OSAS病情[7，14]，在本研究中我們也發現少數OSAS患者在治療后病情得到改善。因此合理的推論是，術前應用SSTa可能對降低此類患者術后呼吸系統并發癥發生率有益。由于條件限制，我們沒有對此方面內容展開進一步詳細研究。

3.4 藥物副作用及其他藥物選擇

長期應用生長抑素類似物可能誘發膽石癥。有研究稱在治療的最初兩年無癥狀膽石癥或膽泥淤積的發生率高達30%[7]，但罕有報道稱觀察到嚴重并發癥發生導致治療中斷的現象。我們同樣觀察到了少數患者在治療后出現膽泥淤積，但患者均無主觀癥狀，對治療的耐受良好。因此我們認為，長期使用蘭瑞肽治療GH腺瘤患者是安全可靠的。

在其他藥物選擇方面，有研究認為對于SSTa治療反應不佳的GH腺瘤患者，可以改用生長激素受體拮抗劑（pegvisomant，培維索孟），或者聯合應用SSTa與培維索孟。由于本研究中大部分患者治療結果滿意，并且培維索孟尚未在國內上市，因此我們沒有進行此藥與蘭瑞肽的對比研究。

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[3] Maiza JC,Vezzosi D,Matta M,et al.Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa[J].Clin Endocrinol (Oxf),2007,67(3):282-289.

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The Effectiveness of Pre-operative Treatment with Somatulin Autogel Among Patients with Growth Hormone Producing Pituitary Adenomas

WANG Kun-peng, ZHANG Jian-dang, ZHANG Dong-bo, LIU Su-jie, LI Lin-kun, ZHANG Yuan-feng, DONG Meng-ning

(Department of Neurosurgery, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473000, China)

ObjectiveTo evaluate the effectiveness of pre-operative treatment with Somatulin Autogel among patients with growth hormone producing pituitary adenomas.MethodsAll patients with GH adenomas admitted in our center during the last two years were retrospectively analyzed. Somatulin Autogel was deep subcutaneously injected with a recommended dose. During the treatment all cases

MR imaging and laboratory tests routinely.ResultAt the end of the research all data was collected and analyzed. Results GH and IGF-1 concentration decreased back to normal in most cases. Evident tumor shrinkage can be observed. Some patients gained relief of symptoms.ConclusionAs to well-chosen cases, pre-operative administration of somatulin can minimize the tumor sizes, normalize the endocrine hormone levels, and consequently reduce the risk of the oncoming surgery and the prevalence of complications.

Growth hormone producing pituitary adenoma; Somatostatin analogue; Lanreotide; Growth hormone receptor antagonist

R736.4

B

1671-8194（2013）15-0064-03