雙環醇預防抗癆藥物引起HBV攜帶者的肺結核患者藥物性肝損傷的臨床研究

張耀武

（山西省汾陽醫院，山西 汾陽 032200）

雙環醇預防抗癆藥物引起HBV攜帶者的肺結核患者藥物性肝損傷的臨床研究

張耀武

（山西省汾陽醫院，山西 汾陽 032200）

目的 探討雙環醇預防抗癆藥物引起HBV攜帶者的肺結核患者藥物性肝損傷的臨床療效及機制，為有效降低肝損傷的發生率提供預防策略。方法 收治的240例肺結核患者中，120例為HBsAg（+），120例為HBsAg（-），將120例HBsAg（+）初治繼發型肺結核患者平均分為A組和B組，兩組患者各60例，均采用2HRZE/4HR方案對兩組患者行抗結核治療，治療組患者在抗結核治療的基礎上加用雙環醇治療。120例HBsAg（-）患者未應用任何保肝藥物。結果 A組中共有4例患者發生發生可逆性中度轉氨酶增高，發生率為6.67%；B組中共有19例患者發生了發生可逆性中度轉氨酶增高，發生率為31.67%，兩組之間的差異顯著（P＜0.05）。120例HBsAg（-）初治繼發型肺結核患者中共有10例患者發生可逆性中度轉氨酶增高，發生率為8.33%。結論 針對HBsAg（+）患者行抗結核治療已發生不良反應。雙環醇對抗癆藥物引起HBV攜帶者的肺結核患者藥物性肝損傷有預防和治療作用。抗癆藥物激活體內特異性細胞免疫反應，同時引起HBV再激活使HBV復制活躍，可能加重了患者藥物性肝損害的程度。

抗癆藥物藥物性肝損傷；HBV攜帶者肺結核；雙環醇

我國“十一五”期間進行的乙型肝炎流行病學調查表明，人群中HBsAg 攜帶率為 7.18% ，據相關的調查資料顯示，目前我國約有慢性乙型肝炎病毒感染者9500萬[1]，其中慢性乙型肝炎患者約占21%[2]。故在我國有大量HBV攜帶者的肺結核患者。藥物性肝損害是抗結核藥物最常見的毒副作用之一。慢性乙型肝炎病毒患者在進行抗結核治療期間，對患者肝功能造成了嚴重的損傷，在一定程度上增加了治療的難度。目前，醫學領域對抗癆藥的肝臟毒副作用的預防和治療仍未形成統一的認識。針對這種情況，我院對2010年6月至2013年6月期間收治的240例繼發性肺結核患者分別予以抗結核治療及聯合雙環醇預防保肝治療，并取得了較為理想的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年6月至2013年6月期間在山西省汾陽醫院感染科接受繼發性肺結核感染治療的240例門診及住院患者作為本次研究課題的調查對象。據統計，本組患者的年齡在17～60歲之間不等，平均年齡為（43.2±5.3）歲。患者的病程在3個月～2年之間不等。根據患者HBsAg結果，將患者分為治療組（n=120）和對照組（n=120）。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面的差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①收集的對象均符合HBV攜帶者的診斷標準[3]，治療前肝功能均正常者。②患者在診斷期間胸片檢查、既往疾病詢問以及痰涂片查抗酸桿菌等項目的檢查結果均符合肺結核的診斷標準。③初治肺結核患者；④依從性好，能按要求定期回訪。

排除標準：①合并有肺外結核者；②合并有甲、丙、戊型肝炎病毒以及HIV感染者；③已確診的患有心、腎功能不全，癲癇、精神異常、惡性腫瘤等重大疾病者；④酗酒者；⑤妊娠婦女；⑥長期使用免疫抑制劑者[4]。

1.2 方法

針對本組的240例繼發性肺結核感染患者，均行抗結核治療。使用隨機數表將120例HBsAg陽性初治繼發型肺結核患者平均分為兩組：A組和B組，兩組患者均60例。針對A組的60例患者，均行2HRZE/4HR抗結核治療，在患者接受治療8周后，給予患者在抗結核治療的基礎上加用雙環醇（北京協和藥廠，國藥準字H 20040467）進行聯合治療，具體的用法用量為：口服，25mg/次，必要時增加至50mg/次，2～3次/d。持續用藥8周為1個療程。針對B組的60例患者，給予患者單純采用HRZE/4HR抗結核治療，如果患者在治療期間出現肝功能異常的現象，給予患者加用雙環醇Tid po保肝治療。將HBsAg陰性初治繼發型肺結核患者作為本次研究課題的對照組（n=120），針對對照組的120例患者，均行2HRZE/4HR抗結核單純治療。研究內容經本院倫理委員會批準，所有患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 觀察項目

在本組的240例繼發性肺結核感染患者接受治療期間，對患者接受治療后乏力、肝區不適、腹脹、腹痛、惡心與嘔吐就黃疸等臨床癥狀和體征的改善情況進行觀察，并做好相應的記錄。同時，在患者接受治療期間，對患者血清肝臟生化指標的變化和改善情況進行觀察和統計。

1.4 統計學方法

所有資料均采用SPSS10.0統計軟件包及χ2檢驗進行處理。

2 結 果

見表1、表2。

3 討 論

據相關的調查資料顯示，我國乙型肝炎及肺結核的發病率和患病率在全球排名靠前，抗結核治療是治療肺結核的常用方式，堅持及早發現、及早治療是臨床治療肺結核的基本原則。當患者在接受治療后繼發性肺結核感染期間，一旦出現肝功能異常現象是導致患者中斷治療及終止治療的關鍵影響因素。而間斷不規則治療又易引起耐藥結核病病例產生。據調查，由于服用抗結核藥物引發肝功能受損的臨床發生率約為3.4%～35%之間不等。

表1 治療組（A組及B組）與對照組患者肝功能損害情況的對比

表2 HBsAg（+）雙環醇治療組與HBsAg（-）對照組肝損害發生情況的比較

在一線抗結核藥物中，主要為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，而作為三藥聯合應用的有效短程標準化療方案，肝損害更容易出現，甚至可出現致命性肝功能衰竭。Wang Win等[6]報道伴HBV感染者抗結核藥物治療過程中，ALT水平及肝功能衰竭發生率均明顯升高，且情況較嚴重。周氏報道[7]利福平藥物引起乙肝三陽患者肝功能異常，發生率42.9%。陳氏報告[8]HBVM陽性患者在抗結核治療過程中，肝損傷發生率50%。本文觀察HBsAg陽性的肺結核患者60例及HBsAg陰性的肺結核患者120例，在均未使用雙環醇預防性保肝治療下，化療過程中肝損傷發生率分別為31.67%、8.33%，P＜0.05，有顯著差異。由此可見，HBV感染是抗結核藥物所致肝損害的高危因素，對于HBV攜帶者的肺結核患者在抗癆治療中應當加用雙環醇預防性保肝治療。HBV攜帶者的肺結核患者發生藥物性肝損傷的機制可能為：①異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結核藥物對肝臟毒性和過敏反應。②HBV攜帶者的肺結核患者當進行抗結核治療時，可引起HBV再激活使HBV復制活躍，其HBV在體內及肝細胞內復制，破壞肝細胞，引起肝臟損傷。肝臟損傷使肝血流灌注障礙，藥物清除率下降，藥物半衰期延長，游離藥物濃度增加，因而加劇藥物的毒性反應[9]。③HBV攜帶者的肺結核患者當進行抗結核治療時，抗癆藥物首先引起肝臟細胞損害，甚至導致肝功能衰竭而出現死亡。

雙環醇是國家Ⅰ類新藥，自2001年開始上市以來，已進行了大量的基礎與臨床研究。結果顯示：雙環醇可以有效地清除實驗動物細胞內的自由基，進而保護肝細胞膜以及線粒體，緩解肝臟的炎性損傷，預防肝纖維化；還可以加快肝臟蛋白質合成，促使肝細胞進行再生。同時，雙環醇可使感染HBV細胞內形成類似于干擾素治療病毒狀態的非細胞溶解性抗HBV作用[10]；并且對多種動物模型（D-氨基半乳糖、對乙酰氨基酚、四氯化碳等）造成的肝損傷有顯著保護作用[11]。同時雙環醇還可以增加肝藥酶活性，推進肝毒性物質的新陳代謝作用。基于雙環醇具有明顯的保肝、抗炎作用和一定的抗HBV作用，對HBV攜帶者的肺結核患者治療組在強化期加用雙環醇治療[12]，其藥物性肝損害發生率為6.67%，而未用雙環醇治療的對照組藥物性肝損害發生率為31.67%，差異顯著。本研究顯示：HBV攜帶者的肺結核患者進行抗結核治療期間，同時輔以雙環醇片治療，能夠有效緩解和控制藥物對患者肝功能造成的損傷，保證抗結核治療能夠順利進行。另外，在使用雙環醇治療藥物性肝損害過程中，筆者體會雙環醇選擇作用快、降酶好，能迅速改善肝功能，同時服用比較方便，患者依從性好，不良反應少，值得臨床廣泛推廣與應用。

乙型肝炎病毒攜帶者處于慢性HBV感染的免疫耐受期，由于該部分患者的肝功能指標均符合正常標準，所有過去將該部分患者稱為健康攜帶者，并沒有深刻認識到其真正的危害性。近些年來，隨著科技的不斷進步，現代醫學對繼發性肺結核感染等疾病的認識越來越深入，治療的技術也越來越成熟。醫學領域的專家普遍認為大部分肺結核患者自身均存在不同程度的肝臟炎癥反應[13-14]。鑒于我國是乙肝、肺結核的高發地區，有大量的HBV攜帶伴肺結核患者。因此，在針對患者進行抗癆治療前，一旦發現，患者均在不同程度的肝臟炎癥反應，需要結合患者的實際情況，為患者量身制定最為科學和合理的治療安敢。爭取將藥物肝損傷的發生率控制在最小范圍內。因此，筆者認為：①字針對患者進行抗癆治療前，必須做HBV病原學檢查及肝功能的常規檢查，以利于制定化療方案。②對于HBV攜帶者的肺結核患者在抗癆治療中應當加用雙環醇等護肝藥，預防性保肝治療。③對于HBV攜帶者的肺結核患者在化療中要定期復查肝功能，化療前2月內每2周1次。④在抗癆中出現消化道癥狀要即時檢測肝功能。⑤本研究顯示：HBsAg（+）雙環醇治療組與HBsAg（-）對照組之間肝損害發生率分別為6.67%、8.33%，但差別無統計學意義。故在HBsAg（-）及無合并本研究中排除標準范圍內疾病的肺結核患者，如在開始抗癆治療前肝功能正常，抗結核治療時可不用保肝藥，但需觀察肝功能及病情變化。

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1671-8194（2013）34-0179-02