氟比洛芬酯聯合地佐辛對切口痛大鼠行為的影響

陳 江，程 橋，申 艷

(1.長治市第二人民醫院，山西長治 046000;2.山西醫科大學附屬第一臨床醫院，山西太原 030001)

隨著人們對疼痛帶來不良影響認識的提高，對疼痛治療水平的要求也在不斷提升。多模式鎮痛成為現代醫學鎮痛的發展趨勢。本研究是在術后經大鼠尾靜脈注射不同的鎮痛藥物，觀察其對切口痛大鼠術后鎮痛效果的影響。

1 材料與方法

1.1 主要藥物和試劑

氟比洛芬酯注射液購自北京泰德制藥有限公司，地佐辛購自揚子江藥業集團有限公司。

1.2 實驗分組及給藥方法

成年雄性SD大鼠32只，重量220～250 g，由山西醫科大學實驗動物中心提供。隨機分為4組，每組8只。生理鹽水組(C組)于造模后尾靜脈注射等體積生理鹽水;地佐辛組(D組)于造模后尾靜脈注射地佐辛(0.001 mg/g);氟比洛芬酯組(F組)于造模后尾靜脈注射氟比洛芬酯(0.009 mg/g);地佐辛聯合氟比洛芬酯組(D+F組)于造模后通過不同的尾靜脈注射地佐辛(0.001 mg/g)、氟比洛芬酯(0.009 mg/g)。

1.3 切口痛模型的制備

大鼠于實驗前放置在安靜、溫暖和避強光的環境中適應性飼養1周。麻醉，消毒大鼠的左側后爪，用Brennan等[1]法從足底近端0.5 cm處向趾部做1 cm長的條狀切口，切開皮膚后，用眼科鑷挑起足底肌肉并縱向切割，保持其起止附著點的完整，紗布按壓止血后，用細線縫合皮膚。手術過程持續約5min。

1.4 行為學觀察及評分

行為學改變主要發生在傷害性刺激后1 h，采用累積疼痛評分法進行評分，觀察其左側后爪及其負重情況。后爪著地且能夠負重計0分，后爪著地不負重計1分，后爪翹起不著地計2分。5min觀察1次，每次1min，以1min內最常采用的姿勢為標準進行評分，共觀察1 h，最后以術側足評分減去對側足評分為累積疼痛評分(共計0～24分)。

1.5 統計學處理

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

累計疼痛評分:生理鹽水組(C組)大鼠均表現術側后爪翹起，偶爾著地但不負重等疼痛行為，其累積疼痛評分為(13.25±1.67)分;與生理鹽水組(C組)比較，地佐辛組(D組)和氟比洛芬酯組(F組)累積疼痛評分均明顯下降，分別為(5.25±1.04)分，(10.25±1.98)分(P＜0.05);而地佐辛聯合氟比洛芬酯(D+F組)疼痛也明顯緩解，疼痛評分降為(3.13±0.83)分(P ＜0.05)。見表1。

表1 4組大鼠疼痛累計評分的表達變化(±s) 分Table 1 Different Expression of the Cumulative Pain Scores in FouRGroups(±s) score

表1 4組大鼠疼痛累計評分的表達變化(±s) 分Table 1 Different Expression of the Cumulative Pain Scores in FouRGroups(±s) score

注:1)與C組比較，P＜0.05;2)與D組比較，P＜0.05;3)與D組和F組比較，P＜0.05

組別 鼠數 疼痛累計評分13.25±1.67 D 8 5.25±1.041)C 8 10.25±1.981)2)D+F 8 3.13±0.831)2)3)F 8

3 討論

隨著人們生活水平的改善和對疼痛認識的提高，近年對疼痛的研究成為一大熱點。以往對疼痛的研究多采用角叉菜膠、福爾馬林致痛模型或結扎神經造成神經病理性疼痛模型，而近幾年的研究多采用手術切口痛模型，該模型是Brennan在1996年建立的一種新型疼痛模型，實施該手術后的大鼠疼痛行為和持續時間與臨床上外科手術和術后狀態基本一致[2]。其所致疼痛的病因學可能與炎癥性、化學性或神經損傷性所導致的疼痛不同[3]，同時發現該模型在某些方面和人體術后疼痛狀態有相似之處，目前已經成為臨床疼痛研究較為理想的疼痛模型。

疼痛是因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺。各種傷害性刺激及傷害后炎癥反應均可導致炎性介質和致痛物質如 PG(前列腺素)、BK(緩激肽)、K+、P物質等的釋放，這些物質不僅可以致痛，同時還可擴張血管，使組織發生水腫，從而導致效應感受器敏感度增加，痛閾降低，最終導致周圍性痛覺過敏[4]。疼痛不僅會使機體產生不愉快的感覺，同時還會并發循環和呼吸系統的改變，嚴重者甚至會導致休克，因此緩解疼痛對患者恢復健康十分重要。

本研究就氟比洛芬酯和地佐辛兩種藥物對切口痛大鼠行為學的影響進行研究，旨在探討氟比洛芬酯和地佐辛聯合鎮痛的效果，為臨床聯合用氟比洛芬酯和地佐辛術后鎮痛提供依據。氟比洛芬酯組大鼠行為學評分明顯低于生理鹽水組(P＜0.05)，表明氟比洛芬酯對疼痛有抑制作用。疼痛發生時，外周敏化會產生大量的致痛物質，諸如K+、HA(組織胺)、5-羥色胺(5-HT)、PG、BK 和SP(P 物質)等[5]。而氟比洛芬酯是一種新型的脂微球包裹的，具有靶向鎮痛作用的非甾體抗炎鎮痛藥，其可能通過抑制外周和中樞COX-2的表達，使前列腺素的合成減少，從而抑制痛覺超敏，提高痛閾，達到術后鎮痛的目的[6]。地佐辛組大鼠行為學累計疼痛評分同樣明顯低于 C組以及F組(P＜0.05)，表明地佐辛不僅有顯著的鎮痛效果，而且其鎮痛作用明顯強于氟比洛芬酯。地佐辛是一種新型的阿片類藥物，而阿片類鎮痛藥鎮痛作用機制是多方面的，主要是通過與外周神經和位于脊髓背角膠狀質(第二層)感覺神經元上的阿片受體結合，抑制P物質的釋放，從而阻止疼痛傳人腦內產生鎮痛作用，同時緩解疼痛引起的不愉快情緒。阿片物質也可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，抑制痛覺在中樞神經系統內的傳導，從而發揮疼痛抑制作用。與F組、D組比較，F+D組累計疼痛評分明顯下降(P＜0.05)，即復合給藥組的累計疼痛評分明顯低于單一使用某種藥物組，復合使用兩種藥物能夠產生協同作用，相比單獨使用其中一種藥物具有更好的鎮痛效果。其可能因為聯合應用可以從不同的分子水平、作用部位以及傳導通路來互相彌補或疊加其藥效，從而能抑制炎性介質的產生及疼痛信號的產生以及傳遞，明顯抑制機體的疼痛反應，最終達到更強的鎮痛效果。

綜上所述，氟比洛芬酯、地佐辛單獨應用可減少切口痛大鼠累計疼痛評分，且地佐辛鎮痛效果強于氟比洛芬酯。復合應用氟比洛芬酯和地佐辛能明顯減少切口痛大鼠累計疼痛評分，疼痛評分的下降具有統計學意義(P＜0.05)說明，氟比洛芬酯聯合地佐辛能夠達到更好的鎮痛效果，具有臨床應用的可行性。

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[5] 張天錫，印其章.疼痛機制與疼痛治療[J].外科理論與實踐，2003，8(1):21-28.

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